[发明专利]一种线粒体靶向的糖原衍生物药物载体及其在药物递送领域的应用

说明书

本发明公开了一种线粒体靶向的糖原衍生物药物载体及其在药物递送领域的应用，属于医药技术领域。本发明利用生物相容性良好的纳米级树状大分子的糖原，带正电的磷酸三苯酯，通过酯化反应相连构成表面电荷为正的糖原衍生物。该糖原衍生物中利用糖原衍生物内部结构疏水，外部亲水的特性，将疏水性药物包载其中，以改善药物的溶解性；此外，利用其强正电性，吸附基因药物和蛋白药物，提高它们的稳定性。此阳离子糖原衍生物的成功合成，为纳米递药系统的设计提供了一种全新的选择。

技术领域

本发明具体涉及一种线粒体靶向的糖原衍生物药物载体及其在药物递送领域的应用，属于医药技术领域。

背景技术

黄芩苷(BA)是药用植物黄芩的主要药效活性成分之一，具有广泛的药理作用，如抗肿瘤、免疫调节、抗菌、抗氧化、抗炎等，然而其低水溶性致使其生物利用度低、不利于静脉注射，在一定程度上限制了其临床应用。

基因治疗(gene therapy)目前已成为治疗癌症的有效途径，其使用基因转移技术在正常靶细胞中引入外源性正常基因，以补偿或纠正由遗传异常或缺陷引起的疾病。但是，裸露的RNA在体内易被网状内皮系统(RES)清除或血清中的核酸酶降解；由于其是多阴离子的生物大分子，无法轻易穿过细胞膜；并且在循环时会触发炎症反应。

蛋白/多肽类药物原料丰富、特异性强、生物活性高、可用于治疗多种类型的疾病，具有良好的应用前景。但是其在体内外环境可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失活，如凝聚、沉淀、消旋化、水解、脱酰氨基等，同时蛋白质药物半衰期短、清除率高、透膜能力差、易受体内酶和细菌以及体液的破坏、非注射给药生物利用度低。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种线粒体靶向的糖原衍生物载体材料，以生物相容性良好的纳米级树状大分子糖原作为原料，通过酯化反应修饰带正电的(4-羧丁基)三苯基溴化膦(TPP-COOH)，构成表面电荷为正的糖原衍生物。本发明载体材料利用糖原衍生物内部结构疏水，外部亲水的特性，将疏水性药物包载其中，以改善药物的溶解性；此外，利用其强正电性，吸附基因药物和蛋白药物，提高它们的稳定性。此阳离子糖原衍生物的成功合成，为纳米递药系统的设计提供了一种全新的选择。

本发明提供一种制备线粒体靶向的糖原衍生物载体材料，包括如下过程：

将糖原、(4-羧丁基)三苯基溴化膦、催化剂分散在有机溶剂中，在催化剂的作用下，糖原与(4-羧丁基)三苯基溴化膦发生酯化反应，获得糖原衍生物载体材料；同时，通过对糖原和(4-羧丁基)三苯基溴化膦投料比的筛选，控制TPP的取代度，以获得具有最佳载药性能的糖原纳米粒子。

在本发明的一种实施方式中，糖原的结构为：

其中，n为111-555。

在本发明的一种实施方式中，(4-羧丁基)三苯基溴化膦的结构为：

在本发明的一种实施方式中，所述方法的反应路线为：

其中，n为a和b的总和，n为111-555，b为11-111。

在本发明的一种实施方式中，糖原与(4-羧丁基)三苯基溴化膦的摩尔比为1：(1-2)。

在本发明的一种实施方式中，催化剂为DIC和DMAP；其中，DIC与DMAP的摩尔比为1：(0.8-1.2)；具体可选1：1。

在本发明的一种实施方式中，催化剂相对糖原的添加量为85wt％-175wt％。

在本发明的一种实施方式中，有机溶剂为DMSO。

在本发明的一种实施方式中，糖原相对有机溶剂的浓度为25-125mg/mL。