[发明专利]特拉匹韦在制备MALT1抑制剂、抗MALT1依赖性肿瘤的药物中的应用及抗肿瘤药物

说明书

本发明涉及特拉匹韦在制备MALT1抑制剂、抗MALT1依赖性肿瘤的药物中的应用及抗肿瘤药物。本发明人在离体细胞药物筛选过程中，偶然发现特拉匹韦具有抑制MALT1作用，而抑制MALT1具有抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤和MALT淋巴瘤作用，因此，特拉匹韦具有抗弥漫大B细胞淋巴瘤和MALT淋巴瘤作用，可扩大其适应症范围。

技术领域

本发明涉及特拉匹韦在制备MALT1抑制剂、抗MALT1依赖性肿瘤的药物中的应用及抗肿瘤药物，属于生物医药领域。

背景技术

弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金(non-Hodgkin lymphoma，NHL)淋巴瘤最常见的类型，约占30-40％。DLBCL是一组大细胞、侵袭性的恶性淋巴瘤。根据基因表达谱，DLBCL分成三种分子亚型：生发中心B细胞型(Germinal center B cell like DLBCL，GCB-DLBCL)、活化B细胞型(Activated B celllike DLBCL，ABC-DLBCL)和原发纵膈B细胞型(Primary mediastinal B cell lymphoma，PMBL)。其中ABC-DLBCL的恶性程度最高，对现有化学疗法有强的耐药性。因此，寻找有效治疗ABC-DLBCL的药物和治疗方法是临床上急需解决的问题。

结外黏膜相关组织边缘区淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue，MALT淋巴瘤)系发生在淋巴结边缘带的淋巴瘤，MALT1((Mucosa Associated Lymphoid TissueLymphoma Translocation Gene 1，黏膜相关淋巴瘤易位基因1)首先在MALT淋巴瘤组织中发现，其结构包含N端的死亡域(death domain，DD)，C端的一个Ig样结构域和一个与caspase家族蛋白同源的结构域，该区域可催化特定精氨酸蛋白的裂解被定义为paracaspase，且是人体唯一的paracaspase。MALT1在NF-κB信号转导和激活中起重要作用，一方面MALT1作为支架蛋白，与CARD家族成员[CARD9、CARD10(也称CARMA3)、CARD11(也称为CARMA1)及CARD14(也称为CARMA2)]以及BCL10形成CARD-BCL10-MALT1(CBM)复合物促进NF-κB信号通路激活；另一方面其蛋白水解酶作用，可裂解NF-κB抑制分子A20、CYLD等继而激活NF-κB信号通路，其表达异常与淋巴瘤和自身免疫性疾病等疾病密切相关。

在ABC-DLBCL中，CARD11(也称为CARMA1)、BCL10和MALT1常常活性增强或是处于持续活化的状态，进而引起NF-κB的过度活化以及肿瘤的发生发展。抑制CBM的表达能选择性地杀死ABC-DL BCL细胞，而特异性地抑制MALT1的活性能够抑制ABC-DLBCL细胞生长，促进肿瘤细胞死亡，提示抑制MALT1是治疗ABC-DLBCL的非常具有潜力的药物靶点。研究表明，MALT1抑制剂MI-2和吩噻嗪类衍生物(如Mepazine)可有效抑制ABC-DLBCL细胞增殖。但MI-2现只是工具药，不能用于临床；吩噻嗪类衍生物同时也是多巴胺受体的拮抗剂，具有一定副作用如心脏毒性，限制了其应用。因此，寻找MALT1抑制剂对于靶向治疗恶性肿瘤ABC-DLBCL具有重要意义。

研究报道，MALT1对恶性肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤，特别是ABC-DLBCL的肿瘤细胞存活非常重要，抑制MALT1能够有效地、选择性地抑制ABC-DLBCL肿瘤细胞生长。因此,抑制MALT1的药物(MALT1抑制剂)能够预防或治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤，特别是ABC-DLBCL。

特拉匹韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有抑制HCV复制而抗病毒作用，但是否具有抑制MALT1作用和抗ABC-DLBCL淋巴瘤作用尚未见报道。