[发明专利]用于卵巢癌光动力诊疗的高光敏性荧光探针

说明书

本发明涉及一种新型用于卵巢癌光动力诊疗一体化的高光敏性荧光探针及其制备方法和应用。本发明的高光敏性荧光探针具有较大的Stokes位移，能避免一些生物自荧光的干扰；且本发明的高光敏性荧光探针能与卵巢癌的新型生物标志物溶血磷脂酸结合，从而实现对卵巢癌细胞的选择性成像。该类探针具有高的光敏性，能在低的低功率密度的光照下产生ROS从而选择性诱导卵巢癌细胞的凋亡；同时该类探针在凋亡细胞中能表现出强的荧光，有助于在治疗中通过监测凋亡情况评价治疗效果，避免过度治疗。该高光敏性荧光探针还具有体积小、标记特异性高、制备简单方便，易于质量控制等优点。

技术领域

本发明涉及一类用于卵巢癌细胞选择性荧光成像及光动力治疗的荧光探针的研究，属 于荧光成像的小分子标记探针领域。

背景技术

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，据统计，其发病率位居第三位，死亡率却 居妇科肿瘤首位。早期卵巢癌患者5年生存率超过90％，而进展期患者只有20-25％。因此，实现卵巢癌的早期诊断和有效治疗对提高整体生存率至关重要。然而，传统方法早期诊断困难、且治疗效果差。

在卵巢癌诊断方面，传统方法主要依靠盆腔MRI、CT、B超或者血清CA125的检查。其中，经阴道B超检查成为目前卵巢癌首选检查方法。但是和盆腔MRI和CT一样，B 超检查存在其固有缺陷，如在卵巢良恶性病变鉴别方面缺乏特异性，无法诊断没有形态学 改变的卵巢病变，所以较难实现卵巢癌的早期诊断。此外，尽管血清CA125在卵巢癌的 诊断、疗效观察中的价值基本得到了公认，但它特异性低，对早期癌或微小病灶者的诊断 灵敏度低。

在卵巢癌治疗方面，目前，外科手术的肿瘤细胞减灭术和多个疗程化疗或放疗是卵巢 癌的标准治疗方法，但有超过80％的人最终会再次复发，甚至死亡。化疗药物产生的耐 受性和毒副作用，使得卵巢癌的患者预后差。同时传统治疗方式均缺少靶向性。因此，亟需寻求卵巢癌的有效诊疗新方法，以实现其早期诊断、手术导航和无创精准治疗，从而提高卵巢癌患者的远期生存率。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种选择性成像卵巢癌细胞并诱导其凋亡 的新型高光敏性荧光探针及其制备方法和应用，以及本发明的高光敏性荧光探针具有较大 的Stokes位移，能避免一些生物自荧光的干扰；且本发明的高光敏性荧光探针在结构上具 有六个正电荷，能透过细胞膜与细胞内的负电荷物质如ATP、RNA、DNA等相结合，结合后在细胞质或细胞核中出现明显荧光等优点。本发明的高光敏性荧光探针的疏水的烷基链和其结构中六个正电荷共同调控整个分子的亲疏水性，使其能选择性地和卵巢癌细胞过表达的LPA结合，从而表现出对卵巢癌细胞的靶向性；其高光敏性能在较低的光功率密度光照下产生ROS并选择性的诱导卵巢癌细胞的凋亡，不对其他细胞产生损害。同时该类探针能在凋亡细胞中展示出强的荧光，能实时监测细胞的凋亡情况，有助于在治疗中评价治疗效果，避免过度治疗。

本发明的技术方案具体如下：

一方面，本发明的目的在于提供一种检测卵巢癌细胞的新型高光敏性荧光探针，其化 学结构通式如下所示：

其中，R为C₅-C₉烷基。

另一方面，本发明的目的还在于提供一种制备上述式(I)、(II)所示高光敏性荧光探针 的方法。

在本发明的一个具体实施方案中，式(I)化合物的制备方法，具体如下：

(a)由化合物1反应得到三(4-溴-2，6-二甲基苯基)硼烷(化合物2)；

(b)化合物3、化合物4在弱碱条件下，通过偶联反应得化合物5；

(c)化合物2、化合物5在溶剂中通过偶联反应，得化合物6；

(d)化合物6经烷基化反应，得到式I化合物。