[发明专利]酞嗪衍生物治疗肝纤维化疾病的用途

说明书

本发明公开了酞嗪衍生物治疗肝纤维化疾病的用途，涉及生物医药领域，具体涉及化合物（I）所示的酞嗪衍生物治疗肝纤维化疾病的用途。本发明药效学试验证明，化合物（I）能抑制TGF‑β引起的肝星状细胞活化，对四氯化碳造模小鼠肝纤维化有明显改善作用，因此，化合物（I）对肝纤维化具有抑制作用，可用于肝纤维化的治疗，化合物（I）可用于制备治疗肝纤维化疾病的药物。（I）。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及酞嗪衍生物治疗肝纤维化疾病的用途。

背景技术

中国专利CN201810140689.6公开了一类含有酞嗪-1（2H）-酮结构的化合物，并且公开了该类化合物具有PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制作用，因此具有抗肿瘤的活性，该类化合物与其它抗肿瘤药物联用，可以达到提高对肿瘤的疗效并降低剂量和毒性的效果。在碱基切除修复途径中， PARP是一种关键的DNA修复酶，具有调控细胞凋亡，维持基因组稳定等作用。PARP抑制剂通过影响PARP功能从而阻碍DNA修复过程，使同源重组修复缺失的细胞死亡。近年来，PARP作为抗肿瘤靶点得到广泛研究。奥拉帕尼是首个上市的PARP抑制剂，用于复发性表皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗。专利CN201810140689.6中具体公开了11个化合物，其中化合物I-9的结构式如下：

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纤维化（Fibrosis）是机体组织受到损伤时发生的自我修复，可发生于多种器官（如肺、肝脏、心肌、肾及皮肤等），研究发现在慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、肝硬化、系统性硬化症等疾病中，均有纤维化过程的参与，它们的共同之处是均有炎症反应、细胞外基质的过度沉积，靶器官和/或靶组织不同程度纤维化。目前纤维化疾病针对性治疗仍未取得满意效果。

肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。肝纤维化的病因有很多，在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。抗肝纤维化的治疗主要包括：针对原发病去除致病因素，如乙型肝炎和丙型肝炎的抗病毒治疗，抗血吸虫治疗，戒酒等。针对肝纤维化本身的治疗，如通过抑制炎症或脂质过氧化，或者抑制肝星状细胞的增生活化，以及促进胶原降解等。

肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变，其本质是以胶原为主的细胞外基质（extracellular matrix,ECM）合成增多，而降解相对减少，两者失去动态平衡，致使过多ECM沉积于肝内引起肝纤维化。肝纤维化的形成是由于各种损肝因子引起肝细胞损伤、坏死、凋亡及肝组织炎症反应，激活枯否细胞分泌多种细胞因子；随同肝细胞、血小板和窦内皮细胞等分泌的细胞因子、脂质过氧化产物等化学递质共同作用于肝星状细胞，使之激活转变为肌纤维母细胞，发生表型及功能改变，通过旁分泌及自分泌机制，使肌纤维母细胞增殖，合成大量的胶原和蛋白多糖等，其发生机制是一个非常复杂的病理过程，涉及病理组织学、细胞学、细胞因子及其分子水平的调节。