[发明专利]靶向载药溶栓微泡及其制备方法

权利要求书

1.一种靶向载药溶栓微泡，该靶向载药溶栓微泡具有包含处于最内层的第一脂质层、处于最外层的第二脂质层和处于第一脂质层和第二脂质层之间的药物水溶液层的复合结构，其中第一脂质层内密闭包裹有惰性气体，并且第二脂质层具有包含血栓靶向性分子的脂质双分子层结构，

其中，第一脂质层和第二脂质层包含脂质，所述脂质选自PC合成磷脂、PG合成磷脂和PEG修饰合成磷脂中的至少一种；

所述PC合成磷脂选自1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DPPC)、磷脂酰胆碱(HSPC)、1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DDPC)、1,2-二(顺式-13-二芥酰)-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DEPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DOPC)和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)中的至少一种；

所述PG合成磷脂选自二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰磷酸甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)和二油酰磷酸甘油(DOPG)中的至少一种；且

所述PEG修饰合成磷脂选自N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺钠盐(DSPE-mPEG2000-Na)和N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺钠盐(DSPE-mPEG5000-Na)中的至少一种；

其中，所述血栓靶向性分子选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(RGDS多肽)、谷氨酸-色氨酸-缬氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(EWVDV多肽)、半胱氨酸-精氨酸谷氨酸-赖氨酸-丙氨酸(CREKA多肽)和CREKA多肽修饰的磷脂中的至少一种；

所述药物水溶液层中的药物是纤维蛋白溶解剂；

所述惰性气体包括氟硫基气体和全氟化碳气体；并且

所述靶向载药溶栓微泡还包括选自棕榈酸和PEG的辅料。

2.如权利要求1所述的靶向载药溶栓微泡，其中，所述血栓靶向性分子与第一脂质层和第二脂质层中的不具有血栓靶向能力的脂质分子的质量比为1:1至1:40。

3.如权利要求1或2所述的靶向载药溶栓微泡，其中，所述纤维蛋白溶解剂包括选自第一代纤维蛋白溶解剂、第二代纤维蛋白溶解剂、第三代纤维蛋白溶解剂和其它纤维蛋白溶解剂中的至少一种。

4.如权利要求3所述的靶向载药溶栓微泡，其中，所述第一代纤维蛋白溶解剂包括链激酶和尿激酶。

5.如权利要求3所述的靶向载药溶栓微泡，其中，所述第二代纤维蛋白溶解剂包括组织型纤溶酶原激活剂。

6.如权利要求3所述的靶向载药溶栓微泡，其中，所述第三代纤维蛋白溶解剂包括组织型纤溶酶原激活剂、替奈普酶和瑞替普酶。

7.如权利要求3所述的靶向载药溶栓微泡，其中，所述其它纤维蛋白溶解剂包括去氨普酶、重组人尿激酶原和重组葡激酶。

8.如权利要求1或2所述的靶向载药溶栓微泡，其中，所述惰性气体包括选自六氟化硫、全氟甲烷、全氟丙烷、全氟乙烷、全氟丁烷、全氟戊烷中的至少一种。

9.如权利要求1或2所述的靶向载药溶栓微泡，其中，所述PEG选自聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇2000(PEG2000)和聚乙二醇1000(PEG1000)中的至少一种。

10.一种制备权利要求1至9中任一项所述的靶向载药溶栓微泡的方法，该方法包括：

将包含脂质的溶液置于容器中，经处理得到脂质体膜；

将包含药物的溶液加入所述具有脂质体膜的容器，得到包含药物的脂质水溶液；和

将所述包含药物的脂质水溶液与惰性气体置于多孔膜两侧，使所述包含药物的脂质水溶液与所述惰性气体通过多孔膜的小孔剪切混合，从而制备靶向载药溶栓微泡；

其中，所述包含脂质的溶液中包含血栓靶向性分子。