[发明专利]一种TMC-205、一锅合成方法以及应用

权利要求书

1.一种TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，所述TMC-205的一锅合成方法以6-溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A，化合物A与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体，最后引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC-205。

2.如权利要求1所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，所述TMC-205的一锅合成方法包括以下步骤：

(1)磁力搅拌并氮气保护下在反应瓶中投入6-溴吲哚0.51g，加入8.7mL的DMF溶解，将反应瓶放置在冰浴中搅拌半小时，搅拌结束后在冰浴环境下滴加0.55mL的三氟乙酸酐；

(2)将反应瓶放置于室温中反应约1小时，反应结束后添加中和试剂进行搅拌，并用乙酸乙酯40mL洗涤，滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤；合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化，得到化合物A；

(3)向封管中先后加入6-溴吲哚-3-三氟乙酸0.1g、催化剂0.007686g、磷配体0.02602g、阻聚剂0.00754g、乙腈1.8mL、碱0.0523mL、1,1-二甲基烯丙醇0.161mL；

(4)将封管密封并置于115℃的油浴中反应约4.5小时，将反应混合物冷却至室温；真空旋干溶剂，添加1mL的甲醇、碱金属的氢氧化合物0.864g、水2.5mL；将反应混合物在100℃下搅拌约4.5小时；

(5)用中和酸进行中和，用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤；将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物；采用快速柱层析法纯化得到TMC-205。

3.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中和试剂可为碳酸氢钠饱和溶液、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种。

4.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，所述快速柱色谱法纯化包括：将石油醚、乙酸乙酯按体积比4:1混合后作为洗脱剂进行快速柱色谱法纯化。

5.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述催化剂可为醋酸钯催化剂、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯中的任意一种；

所述磷配体可为三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦中的任意一种；

所述碱可为三正丙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种；

所述阻聚剂可为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、对叔丁基邻苯二酚、N,N-二乙基羟胺、吩噻嗪、三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、三(4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)基膦、1,1-二苯基-2-苦肼基自由基中的任意一种。

6.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述碱金属的氢氧化合物可为碱氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任意一种。

7.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述中和酸可为盐酸或碱氢氧化钾；

所述快速柱层析法纯化包括：将石油醚、乙酸乙酯按体积比2:1混合后作为洗脱剂进行快速柱层析法纯化。