[发明专利]瑞卢戈利中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种瑞卢戈利中间体2‑[(2,6‑二氟苄基)乙氧基羰基氨基]‑4‑甲基‑5‑(4‑硝基苯基)噻吩‑3‑甲酸乙酯)的制备方法，它包括以下步骤：(1)2,6‑二氟苯甲醛(TM1)的合成；(2)化合物A1的合成，其中合物A1的结构式为(3)所述中间体2‑[(2,6‑二氟苄基)乙氧基羰基氨基]‑4‑甲基‑5‑(4‑硝基苯基)噻吩‑3‑甲酸乙酯)的合成。本发明工艺路线步骤短，由原来的5步反应，缩短到3步反应，并且每一步反应收率高，经济效应得到很大提高。

技术领域

本发明涉及一种瑞卢戈利中间体2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)的制备方法。

背景技术

瑞卢戈利是一种口服种口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂，可以阻断促性腺激素释放激素受体并减少睾丸睾酮的生成，睾丸睾酮是一种已知的刺激前列腺癌生长的激素。2020年先在日本上市，获批适应症为子宫肌瘤，剂量为40mg，2021年在美国上市，获批适应症为前列腺癌，剂量为120mg。其原料药在合成过程中使用到了一种关键中间体2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)(以下称化合物B1)

专利CN109053766报道了合成化合物B1的方法，路线如下：

该路线的不足之处是：合成路线长，尤其是TM3制备过程中，后处理操作复杂，产生的三废较多，对于降低成本不利。

由于该品种适应症不断的扩大，而且剂量大，原料药和中间体的需求量大，非常有必要开发一条高效，成本低，污染小的工业化生产路线。

发明内容

本发明的目的在于提供一条高效，成本低，污染小，生产瑞卢戈利中间体2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)的制备方法。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

一种瑞卢戈利中间体2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)的制备方法，它包括以下步骤：

(1)2,6-二氟苯甲醛(TM1)的合成：本步骤的合成可按照文献TetrahedronLetters 54(2013),6053-6056的方法完成，所述2,6-二氟苯甲醛(TM1)的结构式如下：

(2)化合物A1的合成：化合物SM1和化合物TM1发生醛胺缩合，生成希夫碱，希夫碱在还原试剂作用下生成化合物A1；其中，化合物SM1以及化合物A1的结构式如下：

(3)化合物B1的合成：将步骤(2)所得的化合物A1和氯甲酸乙酯反应得到化合物B1，即所述中间体2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)；其中，化合物B1的结构式如下：

本发明瑞卢戈利中间体2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)合成的具体反应路线如下：

较之现有技术而言，本发明的优点在于：。

1.本发明工艺路线步骤短，由原来的5步反应，缩短到3步反应。并且每一步反应收率高，经济效应得到很大提高。

2.本发明工艺路线避免原工艺路线制备TM3过程中，大量的用蒸馏操作步骤，而导致的操作繁琐、纯化分离相对困难的问题。