[发明专利]嘧啶并吡咯类化合物

说明书

本申请提供了式(I)所示的嘧啶并吡咯类化合物或其药学可接受的盐、药物组合物及其制备方法，以及作为JAK3和/或BTK抑制剂的用途。

本发明要求2021年02月07日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110177239.6，发明名称为“嘧啶并吡咯类化合物”的中国专利申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。

技术领域

本发明涉及一种新型的嘧啶并吡咯类化合物或药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及其在预防或者治疗激酶相关性疾病如Janus激酶(JAK，特别是JAK3)和/或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)相关性疾病中的用途。

背景技术

自身免疫病是由免疫功能异常引起对自身细胞或组织的攻击，导致炎症和组织损伤的一类疾病，包括风湿性关节炎(RA)、炎症性肠炎(IBD)和系统性红斑狼疮(SLE)等。BTK和JAK3是针对自身免疫病的两个重要靶点。

BTK是非受体型酪氨酸激酶TEC家族的一员，其结构上包括了PH结构域、TH结构域、SH3结构域、SH2结构域和SH1结构域。BTK在B细胞抗原受体(BCR)信号通路的活化过程中起着关键的作用，调控着B细胞的发育和活化，对B细胞的增殖、促炎细胞因子的表达和抗体的分泌发挥着重要的作用(Targeting Bruton's tyrosine kinase in B cellmalignancies.Nat Rev Cancer.2014 Apr；14(4):219-32)，因此BTK成为治疗B细胞异常活化相关疾病的重要靶点之一，包括自身免疫病和B细胞淋巴瘤。Ibrutinib、Acalabrutinib和Zanubrutinib是已经获批的三个BTK抑制剂，主要治疗B细胞淋巴瘤，在部分病人中有明显疗效，但是临床上也观察到存在严重的副作用和耐药突变。2017年ibrutinib被美国FDA批准用于治疗移植物抗宿主病(GVHD)，而其它的BTK抑制剂目前正在临床上积极探索治疗自身免疫疾病，包括RA、SLE和多发性硬化症(MS)。

JAK3是非受体酪氨酸激酶JAK家族的一员。JAK激酶家族有4个成员:JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。信号转导子和转录激活子(STAT)是JAK3的下游底物，JAK3活化STAT使其成为二聚体进入细胞核内，对特定基因的转录表达进行调节。JAK-STAT信号通路对淋巴细胞增殖、分化以及促炎细胞因子的表达具有重要作用(JAK inhibition as a therapeuticstrategy for immune and inflammatory diseases.Nat Rev Drug Discov.2017December 28；17(1):78；The JAK-STAT Pathway:Impact on Human Disease andTherapeutic Intervention.Annual Review of Medicine.Vol.66:311-328)，因此JAK3成为自身免疫病及恶性肿瘤的靶点之一。Tofacitinib是FDA批准的JAK3抑制剂，其在RA和IBD上展现出良好的临床疗效。但也有一定的不良反应，包括严重的感染、肝损伤等，这被认为与Tofacitinib对JAK1/2选择性不足有关(JAK inhibition as a therapeutic strategyfor immune and inflammatory diseases.Nat Rev Drug Discov.2017 December 28；17(1):78；JAK-inhibitors.New players in the field of immune-mediated diseases,beyond rheumatoid arthritis.Rheumatology(Oxford).2019 Feb 1；58(Suppl 1):i43-i54)。