[发明专利]一种氯苯并恶唑衍生物或其药学上可接受的盐及其应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及一类具有较佳的食欲素受体拮抗剂药效学性能的氯苯并恶唑衍生物，特别是指一种氯苯并恶唑衍生物或其药学上可接受的盐及其应用。其具备如式Ⅰ结构：式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地为氢或氘且至少含有一个氘；或者R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地为氢、氟、甲基或环丙基。本发明提供的具有式I所示结构的氯苯并口恶唑衍生物，具有良好的食欲素受体拮抗活性和优异的药效学性能，以及较低的毒性。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一类具有较佳的食欲素受体拮抗剂药效学性能的氯苯并恶唑衍生物，特别是指一种氯苯并恶唑衍生物或其药学上可接受的盐及其应用。

背景技术

2014年8月13日，美国FDA批准suvorexant(Belsomra，[(7R)-4-(5_氯苯并恶唑-2-基)六氢-7-甲基-1H-1，4-二氮杂环庚烷-1-基][5-甲基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，苏沃雷生)片用于治疗入睡及睡眠困难（失眠症）患者。suvorexant是一种食欲素受体拮抗剂，是该类药物中首款获得批准的药物。食欲素是参与调节醒睡周期的化学物质，在保持人觉醒方面起重要的作用。suvorexant可改变食欲素在大脑中的信息行为。

失眠症是一种常见病症，患失眠症的人入睡或睡眠有困难。其疾病程度可从轻微到严重，取决于失眠症的发生频次和时间长度。失眠症可引起白天嗜睡，使人缺乏精力。它还能让人焦虑、抑郁或烦躁。患有失眠症的人可能在注意力、学习及记忆方面有困难。

食欲素（hypocretins）包括下丘脑中产生的两种神经肽：食欲素 A (OX-A)（一种33 个氨基酸的肽）和食欲素 B (OX-B)（一种 28 个氨基酸的肽）（Sakurai T. et al , 细胞, 1998, 92, 573-585)。发现食欲素刺激大鼠的食物消耗，表明这些肽作为调节摄食行为的中央反馈机制中的介质的生理作用（Sakurai T. 等，Cell，1998, 92, 573-585）。食欲素调节睡眠和觉醒状态，为发作性睡病或失眠症患者开辟了潜在的新治疗方法 (ChemelliR.M. 等人, Cell, 1999, 98, 437-451)。食欲素还被指出在唤醒、奖赏、学习和记忆中发挥作用（Harris 等，Trends Neurosci., 2006, 29 (10), 571-577)。已在哺乳动物中克隆并表征了两种食欲素受体。它们属于 G 蛋白偶联受体的超家族 (Sakurai T. et al,Cell, 1998, 92, 573-585)：orexin-1 受体 (OX 或 OX1R) 对 OX-A 具有选择性，食欲素2 受体（OX2 或 OX2R）能够结合 OX-A 和 OX-B。推测食欲素参与的生理作用被认为是通过作为食欲素受体的两种亚型的OX 1 受体和OX 2 受体之一或两者表达的。

“为了帮助卫生保健专业人员及患者找到治疗个体患者失眠的最佳剂量，FDA批准了suvorexant的四个不同规格，分别为5、10、15和20mg，”FDA药物评价与研究中心药物评价I办公室主任、医学博士Unger表示称。“用最低有效剂量可降低副作用风险，如第二天困倦。”

近些年来，失眠症的患者日趋增多，对于疗效更好、副作用更小的新药存在较大的需求。本发明正是为了克服现有技术中的不足、满足患者日益增长的需求而提出的。

发明内容

本发明提出一种氯苯并恶唑衍生物或其药学上可接受的盐及其应用，该化合物具有良好的食欲素受体拮抗活性和优异的药效学性能，以及较低的毒性。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种氯苯并恶唑衍生物，其具备如式Ⅰ结构：