[发明专利]用于防治骨质疏松或骨吸收的3-溴丙酮酸制剂及其应用

说明书

本发明提供了一种用于防治骨质疏松或骨吸收的3‑溴丙酮酸制剂及其应用。该3‑溴丙酮酸制剂包括3‑溴丙酮酸和/或3‑溴丙酮酸衍生物，以及药学上可接受的载体。该3‑溴丙酮酸制剂不会对生物体造成明显的静脉损伤，在调节机体成骨细胞和破骨细胞的功能方面起着关键作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种用于防治骨质疏松或骨吸收的3-溴丙酮酸制剂及其应用。

背景技术

骨代谢疾病是直接或间接由钙磷等代谢紊乱引起的全身性骨疾病，主要症状为骨形成和骨吸收之间的转换紊乱或异常以及骨基质形成与矿化减少导致的骨骼出现疏松、软化、硬化或过度钙化等。骨代谢疾病一般包括佝偻病、内分泌骨病、变形性骨炎、遗传性骨病、骨质疏松症等，其中骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是世界性的公共卫生问题，是导致老年人骨折率和死亡率升高的重要原因。正常情况下骨是由骨被覆细胞、成骨细胞、破骨细胞以及骨细胞等组成的，在骨的新陈代谢过程中因破骨细胞吸收而减少的骨量与因成骨细胞重建而增加的骨量相等，二者使骨骼密度始终维持动态平衡。但是这一动态平衡由于年龄增长、骨细胞死亡、功能紊乱增多、骨基质减少、骨微结构退化和骨矿化质量降低等被破坏，骨骼强度严重降低，进而导致骨代谢疾病的发生。据统计，世界范围内深受OP困扰的老年人已达75％以上，我国老年OP患病人数居世界首位，预计到2050年将增加到2.12亿。骨代谢疾病本身会给患者带来难以忍受的痛苦，给全球带来不可估量的经济负担和社会负担。

目前骨代谢疾病的防治措施主要包括改善生活方式、使用骨健康基本补充剂、药物治疗如骨吸收抑制剂和骨形成促进剂等，此外许多植物化学物如生育三烯酚等的补充也能够预防骨代谢疾病的发生。迄今为止，能抑制骨吸收并有专家共识建议用于治疗骨质疏松症的药物包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、依普黄酮、维生素K2、钙剂、骨化三醇、降钙素和二膦酸盐例如阿仑膦酸盐。然而，采用以上药物的治疗方法在疗效和结果上并不总是令人满意的，并且会引发胃肠道不良反应、肾脏毒性、下颌骨坏死等不适症状。为数不多的促进骨形成药物特立帕肽用于持久性、全身性重度骨质疏松治疗可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。但特立帕肽禁用于高钙血症、甲状旁腺功能亢进、严重肾功能不全、骨骼既往放疗和影响骨骼的恶性疾病的患者。副作用包括头痛、恶心、头晕和体位性低血压。雷奈酸锶可同时作用于成骨细胞和破骨细胞具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用，可降低椎体和非椎体骨折的发生风险，但可能引发心脑血管严重不良反应。

3-溴丙酮酸(3-bromopyruvate，3-BrPA)，分子量为169.96，一种小分子烷化剂，作为强大的能量抑制剂，因与体内丙酮酸、乳酸相似的结构，使其可以借助转运乳酸、丙酮酸的蛋白转运进入细胞。3-BrPA已被生物化学家使用了几十年，是一种很有前途的抗癌药物，有可能对多药耐药细胞起作用。它在许多体内、外实验中被证实可以通过抑制HK2的表达从而显著抑制多种肿瘤细胞增殖以及促进肿瘤细胞凋亡，最终杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤生长。

已有许多研究报告，3-BrPA单用或联合对各种癌症有很高的抗癌活性，如肝癌、乳腺癌、宫颈癌、大肠癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和鳞状细胞癌等。但是临床上使用未处理的3-BrPA作为化疗药物在应用中面临许多主要障碍。3-BrPA静脉输注时可引起静脉烧灼感。3-BrPA在富谷胱甘肽的肿瘤中表现出耐药性，不能发挥选择性靶向作用。3-BrPA不能跨越血脑屏障，不能治疗神经系统肿瘤。重要的是，3-BrPA由于增强的通透性和滞留效应而不能在肿瘤组织中持续存在。

目前已有文献提出相应可能的解决方案，用脂质体、PEG、隐身脂质体或环丙醇配制3-BrPA，可改善其药动学，使其不受血液循环中硫醇的影响，保护其免受血清蛋白质和酶的影响，防止灼伤，延长3-BrPA的寿命，促进血脑屏障的交叉。脂质体3-BrPA制剂可在相对较大的肿瘤毛细孔内保留较好的3-BrPA，消除增强的通透性和保留作用，有利于3-BrPA的新的给药途径(如外用和鼻内给药)。