[发明专利]二酮哌嗪衍生物及其合成方法和用途

说明书

本发明公开了二酮哌嗪衍生物及其合成方法和用途，所述的二酮哌嗪衍生物具有如式I所示的结构，其中R₁为氢、C1‑C4烷基或C2‑C3酰基；R₂为氢、C1‑C4烷基或C2‑C3酰基；R₃为甲醛基、甲醇基、甲腈基或本发明以海洋微生物来源二酮哌嗪代谢物CryD为原料，通过结构优化，获得了通过抑制Ang2/Tie2信号传导途径抗血管新生药物。

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及二酮哌嗪衍生物及其合成方法和用途。

背景技术

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管出芽，新血管的生成为肿瘤生长提供足够的氧气和营养供应。因此，抗血管新生治疗已成为抗肿瘤的有效策略。目前，抗血管新生疗法已被广泛应用于治疗结直肠癌、卵巢癌等多种肿瘤，并获得了较好的临床疗效。

肿瘤血管生成是一个复杂的过程，受多种信号通路调控。已经有文献报道了几种促血管新生的信号通路，目前VEGF被广泛认为是最重要的刺激血管新生的生长因子，但内皮细胞的激活和血管新生诱导也可以由多种生长因子触发。在VEGF信号通路被抑制时，其他促血管新生信号通路亦可刺激血管生长和存活。多种信号通路及生长因子，包括Ang、Bv8、EGF、Delta-Notch通路、FGFs、HGF、IL-8、PDGF、PLGF、TGFs等可导致肿瘤细胞利用多种途径诱导血管新生。其中最具特征的是Ang/Tie2信号通路，它在调节肿瘤血管生成中至关重要，并与癌细胞的发育，进展和转移密切相关。Ang1和Ang2分别属于Ang家族激动剂和拮抗剂配体，它们通过与Tie2结合来调节血管生成。研究表明，Ang2通过激活Tie2促进内皮细胞的存活而促进血管生成。Ang2可在没有VEGF的情况下诱导内皮细胞死亡和血管退化，但在VEGF存在下可促进新血管的血管萌发。值得注意的是，Ang2还可作为Tie2激动剂促进肿瘤的血管生成，削弱因抑制VEGF而产生的抗血管新生作用。这些证据表明抑制Ang2/Tie2途径可能是抑制肿瘤血管生成的潜在策略。然而，目前有效的Ang2/Tie2通路抑制剂较少，研发阻断Ang2/Tie2信号传导途径抑制剂可进一步满足临床上抗肿瘤药物的临床需求。

2,5-二酮哌嗪(DKP)是由两个氨基酸形成的环状二肽。海洋真菌是天然DKP的重要来源。研究表明来源于海洋真菌的DKP显示出广泛的药理活性，特别是在癌症治疗领域。研究发现一些二酮哌嗪天然产物及其衍生物可靶向肿瘤血管，表现出强烈的诱导肿瘤血管系统塌陷的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供二酮哌嗪衍生物及其合成方法和在制备抗血管新生药物中的用途。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

二酮哌嗪衍生物，具有如式I所示的结构：

式I中，R₁为氢、C1-C4烷基或C2-C3酰基；

R₂为氢、C1-C4烷基或C2-C3酰基；

所述的C1-C4烷基优选甲基；

所述的C2-C3酰基优选乙酰基；

R₃为甲醛基、甲醇基、甲腈基或

所述的二酮哌嗪衍生物优选表1所示的具体化合物：

表1

所述二酮哌嗪衍生物的合成方法，包括以下步骤：

(1)将Cryptoechinuline D(以下记为Cry D)溶于溶剂A中，加入Cry D 1-3倍摩尔量的卤代烷，和Cry D 1-3倍摩尔量的碱，室温或50-60℃，搅拌反应1-24小时，生成R₁和/或R₂为C1-C4烷基、R₃为甲醛基的式I结构化合物；