[发明专利]抑制/诱导降解EGFR激酶的化合物及其药物组合物和应用

说明书

本发明涉及抑制/诱导降解EGFR激酶的化合物及其药物组合物和应用。该化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其外消旋体、或其多晶型、或其同位素变体、或其代谢产物、或其前药，其中，所述R₁～R₃以及X₁、L₁～L₄、Y₁、Y₂、Y₃、A、B、C、D和W基团如说明书所定义。本发明所述的化合物及包含其的药物组合物可用于治疗与EGFR激酶相关的疾病，例如癌症；本发明还提供上述药物组合物的制备和用途。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明提供了能够抑制EGFR激酶或诱导降解EGFR的化合物及其药物组合物和应用。

背景技术

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，2018年全球新发肺癌210万例，占所有新发肿瘤病例的11.6％；死亡180万例，占所有肿瘤死亡病例的18.4％。其中，非小细胞肺癌(Non-SmallCell Lung Cancer，NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％。表皮生长因子受体(EpithelialGrowth Factor Receptor，EGFR)为最常见的非小细胞肺癌驱动基因，约50％的中国非小细胞肺癌患者和11-16％的西方国家非小细胞肺癌患者存在EGFR基因突变，其最常见的突变类型是19号外显子缺失突变(del E746-A750)和21号外显子L858R点突变，约占所有EGFR突变人群的90％。

EGFR小分子抑制剂是一线治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌的标准疗法，已经在肺癌治疗领域广泛使用，它们通过与内源性的配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

第一代EGFR小分子抑制剂Gefitinib和Erlotinib已经被用于治疗携带激活型EGFR突变(L858R.del E746-A750)晚期非小细胞肺癌。然而患者在使用Gefitinib和Erlotinib 10-12个月后会产生耐药，其中，超过50％的耐药患者是由于EGFR发生了T790M二次突变导致耐药。第二代EGFR不可逆性抑制剂Afatinib对携带激活型EGFR突变(L858R，del E746-A750)的晚期非小细胞肺癌病人有效，但是无法解决EGFR T790M突变引起的临床耐药，并且Afatinib对野生型EGFR缺乏选择性，具有较大毒性。第三代不可逆性抑制剂Osimertinib克服了EGFR T790M耐药，临床上能够有效治疗EGFR T790M突变耐药的晚期非小细胞肺癌患者。尽管Osimertinib在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了较大的成功，但是部分受益患者在经过9-14个月治疗后又出现了耐药现象((NatureMedicine，2015，21(6)，560-562)。研究表明，高达22％的耐药患者由于EGFR C797S突变导致了Osimertinib耐药(JAMA Oncol.2018；4(11)∶1527-1534)。EGFR C797S突变使得797位的半胱氨酸突变为丝氨酸，Osimertinib不能与EGFR共价结合，最终引起耐药。目前临床上尚缺乏针对EGFR C797S单独用药的有效EGFR抑制剂。因此，开发新一代EGFR抑制剂，满足临床治疗需求，是目前亟待解决的问题。

泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-Proteasome System.UPS)是细胞内蛋白质降解的多组分系统，它参与细胞的生长、分化，DNA复制与修复，细胞代谢、免疫反应等重要生理生化过程。泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制，在维持体内蛋白稳态中发挥着重要的作用。通过细胞内的泛素-蛋白酶体途径，诱导EGFR的降解，为治疗非小细胞肺癌提供了一种新的思路。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，提供抑制/诱导降解EGFR激酶的化合物及其药物组合物和应用。