[发明专利]含青蒿素类衍生物的组合物及在制备治疗白血病药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及含青蒿素类衍生物的组合物及在制备治疗白血病药物中的应用。本发明的组合物为A组分、B组分和C组分按8‑40:1‑2:1‑80比例混合；其中，A组分为青蒿琥酯及其类似物中的一种或几种；类似物可为青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等；B组分为venetoclax及其类似物中的一种或几种；类似物可为navitoclax等；C组分为阿糖胞苷及其类似物中的一种或几种；类似物可为阿扎胞苷、地西他滨、吉西他滨等；本发明克服了现有技术青蒿琥酯与阿糖胞苷联用方案和venetoclax与阿糖胞苷联用方案由于其他抗凋亡蛋白反馈性上调产生的耐药，显著改善了venetoclax与阿糖胞苷联合方案对AML的治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含青蒿琥酯与venetoclax和阿糖胞苷的药物组合物及在制备治疗急性髓细胞性白血病药物中的应用。

背景技术

急性髓性白血病(AML)是最具侵袭性的血液系统恶性肿瘤之一，老年AML患者主要采用去甲基化药物(HMAS)或低剂量阿糖胞苷(LDAC)进行治疗，患者预后极差，5年总体生存率不超过10％。针对年轻的AML患者则一直沿用40年前的“7+3”(柔红霉素+阿糖胞苷)诱导方案进行治疗，该治疗方案的缓解率在30-80％之间，但由于复发原因，长期生存率和治愈率较低，治疗效果需要改善。

凋亡阻滞为AML的共同特征，抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的异常表达提高了AML细胞的凋亡阈值，是AML发病和药物耐受的主要原因之一，Venetoclax是目前唯一被批准用于CLL和AML治疗的Bcl-2家族抗凋亡蛋白小分子抑制剂，但单独应用在AML中的作用有限，临床研究中发现venetoclax改善了阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷对AML的治疗效果，该联合方案于2018年获批用于治疗老年不适宜强化治疗的AML患者，但该联合方案相比于阿糖胞苷单独用药，患者的中位生存期仅延长了4个月，最终由于耐药的出现导致治疗失败，治疗效果仍需进一步改善。

抗凋亡蛋白Mcl-1被认为是介导venetoclax耐受的主要原因，Venetoclax通过抑制Bcl-2释放Bim诱导细胞发生凋亡，但释放的Bim被Mcl-1扣押导致venetoclax的耐受。Mcl-1也可以转移到细胞核中与染色质结合来减少DNA损伤，并诱导p-Chk1启动DNA损伤修复，Mcl-1也参与阿糖胞苷的耐受过程。靶向抑制Mcl-1有望改善venetoclax与阿糖胞苷联合方案对AML的治疗效果。细胞内Mcl-1蛋白水平受Noxa和Bim调控，Noxa能够置换出Mcl-1中的Bim并诱导Mcl-1发生降解，提示诱导Noxa的药物可能通过降低Mcl-1的蛋白水平靶向抑制Mcl-1，增强venetoclax与阿糖胞苷联用治疗效果。

目前我国研究人员已总结出了青蒿琥酯与阿糖胞苷联用方案，同时临床已批准了venetoclax与阿糖胞苷联用方案，但这两种方案均由于其他抗凋亡蛋白的反馈性上调产生耐药，对AML的治疗效果有限。

发明内容

为了克服现有的技术缺陷，本发明提供了一种含青蒿琥酯与venetoclax和阿糖胞苷的药物组合物及在制备治疗急性髓细胞性白血病药物中的应用。进一步的说组合物中青蒿琥酯通过诱导Noxa，与venetoclax联合协同诱导凋亡，降低Mcl-1蛋白，克服Mcl-1介导的阿糖胞苷耐受，增强阿糖胞苷诱导的DNA损伤作用，三种药物组合物能够诱导急性髓细胞白血病细胞凋亡及DNA损伤，改善venetoclax与阿糖胞苷联合方案对AML的治疗现状。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种含青蒿素类衍生物的组合物，组合物为A组分、B组分和C组分按8-40:1-2:1-80比例混合；其中，

所述A组分为青蒿琥酯及其类似物中的一种或几种；类似物可为青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等；

所述B组分为venetoclax及其类似物中的一种或几种；类似物可为navitoclax等；