[发明专利]一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用，在开始反应时先引入对甲氧基苄基保护基，然后进过取代反应、分子内的Mitsunobu环合及脱保护基的反应过程生产关键中间体，通过关键中间体可以合成苏沃雷生，并利用关键中间体合成出4种手性异构的3,5‑二甲基‑1,4‑二氮环庚烷衍生物。本发明所用原辅料均廉价易得，且合成路线不惧酸碱，可以使用多种工艺；该路线的各个中间体均为固体，可以通过结晶操作来对其进行纯化，避免使用柱层析；本发明合成方法具有合成任意位点的手性高哌嗪的潜力，该方法原料廉价易得，操作简单，收率较高，绿色环保，易于工业放大。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，尤其是一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法及应用。

背景技术

在高哌嗪环上的碳原子上引入不同的烃基即可得到手性高哌嗪，手性高哌嗪及其衍生物是一类重要的含氮杂环药物中间体，所含的双氮原子能够与许多有机化合物反应，尤其是在化学药物的结构修饰与改造中有着极其重要的作用，由该中间体合成的药物具有良好的药理活性和生物活性，如抗菌、抗炎、抗病毒、抗癌等，在新药研发中具有广阔的应用前景。因此，开展手性高哌嗪及其衍生物的合成及性质研究对于开发新药物具有十分重要的理论意义和实用价值。

苏沃雷生(suvorexant)，化学名称为5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并噁唑。该药由默沙东公司研发，2014年8月由美国FDA批准上市，是首个获批的食欲素(Orexin)受体抑制剂，商品名为Belsomra。该药物是一种双重食欲素受体拮抗剂，已被批准用于治疗失眠症，主要作用于食欲素A和B的兴奋性神经肽。该结构存在于下丘脑的食欲素神经元，并在调节睡眠觉醒周期，昼夜节律，能量代谢，奖励定向行为，焦虑唤醒和应激反应中起重要作用。

其结构式如下：

在合成苏沃雷生时，手性高哌嗪环的引入是其中的最重要环节。在苏沃雷生分子结构中引入手性高哌嗪环,主要有三条途径:

Joc,2010,53(14):5320-5332.公开了一种合成路线

该方法是以N-叔丁氧羰基乙二胺为起始原料，在乙醚中与甲基乙烯基酮(MVK)发生aza-Michael加成反应后。但该关键中间体需使用高效液相色谱仪进行手性拆分，总收率13.8％，不利于工业化生产。

Medicinal Chemistry Reviews,2015,50(32),419-432.公开了一种合成路线

该方法是在Merck公司提出药物合成路线之后改良发布的第一条可以大剂量生产的合成工艺路线。该路线采用逐级串联的方法和手性拆分的方法，会产生大量手性杂质，步骤繁杂，总收率35.4％，因此，这一路线有很大的优化空间。

Organic Letters,2012,14(13),3458–3461.公开了一种合成路线

该方法为转氨酶催化法以2-氨基-4-氯苯酚2-17为起始原料。该路线产率为45％，ee值高达99％。该合成路线不足之处是采用的逐级串联的方法，此外使用了对水和空气敏感的强碱LHMDS，给操作带来不便。

可见，现有技术中手性高哌嗪环的合成路线，手性纯度难以控制，中间体多为油状液体，难以纯化，不适宜工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术中存在的上述问题，本发明提出一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种手性高哌嗪及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：