[发明专利]一种仿莲蓬的水凝胶、制备及其在光热治疗骨肉瘤的应用

说明书

本发明提供了一种仿莲蓬的水凝胶、制备及其在光热治疗骨肉瘤的应用。采用聚乙烯亚胺为配体的金纳米粒子，与氧化修饰的天然高分子聚合物进行反应制备仿莲蓬水凝胶，金纳米粒子像莲蓬籽一样均匀分布于水凝胶中起到光热的治疗效果。制备的仿莲蓬结构水凝胶具有剪切变稀的性能，可以注射到骨肉瘤病灶部位，经808nm激光辐照可以在300s内升温17.8℃，即病灶部位温度超过50℃，达到消融骨肉瘤的效果。

技术领域

本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种仿莲蓬水凝胶的制备方法及其在光热治疗骨肉瘤方面的应用。

背景技术

骨肉瘤是一种原发性恶性骨肿瘤，主要发生在青少年中，且骨肉瘤预后差，死亡率高，伴随着肿瘤样骨基质的产生，严重威胁患者生命，目前临床规范化的骨肉瘤治疗方案包括手术联合新辅助化疗，然而，由于骨骼的解剖结构复杂，神经血管关乎术后生活质量，在外科手术中很难完全切除骨肿瘤。事实上，非转移性骨肉瘤的5年生存率仅为60-70％左右，标准治疗后仍有约30％的患者发生远处转移。此外，化疗药物令人失望的药代动力学和全身毒性是一个需要解决的问题。因此，科研人员志在开发出一种新的骨肿瘤治疗手段，来解决这一棘手的临床问题。

与传统的肿瘤治疗方法相比，光热疗法由于在局部加热的外部和远程刺激过程中没有毒性，因此具有过程微创、时空可控性强、副作用少等优点。光热转换剂用于在近红外光照射下产生足够的热量来消融肿瘤。由于高光热转换效率、简单的表面功能化以及良好的生物相容性，金纳米粒子在光热转换剂中更具前景。

到目前为止，已经开发了许多技术，可以将金纳米粒子在肿瘤部位聚集并组装成新型多功能材料。水凝胶是其中更具生物相容性、环境适应性的一种。它具备可注射、降解时间可调、均质易操作等优势。将金纳米粒子与天然生物高分子交联组装得到具有良好光热性能的水凝胶，提供了一种新型、微创的骨肉瘤治疗方法，具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种仿莲蓬水凝胶的制备方法及其在光热治疗骨肉瘤方面的应用。

该方法首先制备了经巯基丙酸修饰的聚乙烯亚胺大分子长链作为配体，再通过热还原法将配体连接到金核上，调节反应时间、配体用量、加热温度等，得到尺寸相当的金纳米粒子。具有优异的光热升温性能。然后加入经氧化修饰的天然高分子聚合物，二者均具有优异的水溶性，两个组分通过振荡混合均匀后便会产生从溶胶到凝胶相转变的过程,并通过亚胺键的作用形成具有仿莲蓬结构的水凝胶，金纳米粒子像莲蓬籽一样均匀分布于水凝胶中起到光热的治疗效果。通过调节成胶组分的浓度和比例可以控制光热的升温情况，制备的仿莲蓬结构水凝胶具有剪切变稀的性能，可以注射到骨肉瘤病灶部位，经808nm激光辐照可以在300s内升温17.8℃，即病灶部位温度超过50℃，达到消融骨肉瘤的效果。结合以上特点，这种可注射莲蓬结构金纳米粒子复合水凝胶有潜力作为一种新型生物材料在光热治疗骨肉瘤领域大展身手。

本发明所述的一种仿莲蓬水凝胶的制备方法，其具体步骤如下：

(1)将16～64mg EDC和10～40mg NHS加入含有10～40mL DMF的烧瓶中，搅拌数分钟后加入15～60mg巯基丙酸，继续搅拌30min。将1～4mL 300mg/mL聚乙烯亚胺溶液逐滴加入烧瓶中，搅拌6～24h。将混合溶液在40Pa真空、45℃条件下浓缩至1～5mL后，将溶液加入丙酮与三氯甲烷配比为3:1的混合溶剂中，溶液中产生沉淀物，通过8000rpm离心方式收集沉淀，以除去上清液的EDC与NHS等小分子。将收集的沉淀分散至5mL水中，取其中0.1～0.5mL加入到5mL水中，再加入0.1～0.5mL50mM HAuCl₄水溶液，0.3～1.2mL N₂H₄·H₂O，在90℃下快速搅拌，加热4～12h，反应溶液由淡黄色变为棕色，即制备得到金纳米粒子溶液。将该溶液用分子量为3500的渗析袋渗析48h，然后将获得的水溶液冻干，即得到金纳米粒子粉末。将其配置成2％的水溶液A。