[发明专利]ADAR1作为治疗肺动脉高压疾病药物的应用

说明书

本发明公开了ADAR1作为治疗肺动脉高压疾病药物的应用,属于生物医药技术领域。本发明公开ADAR1作为作用靶点在制备治疗肺动脉高压疾病药物中的应用，通过沉默ADAR1或者下调ADAR1表达发挥抑制肺动脉高压的作用。实验结果显示，ADAR1沉默组大鼠肺动脉压力(RVSP)和右心室肥厚指数(RV/LV+S)显著下降，显著抑制TNF‑α诱导的内皮细胞焦亡及炎症反应，从而达到延缓肺动脉高压的有益作用。该研究以ADAR1作为靶点为肺动脉高压治疗提供临床治疗依据。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及ADAR1作为治疗肺动脉高压疾病药物的应用。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种由于多种因素导致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力持续增高的临床病理生理综合征，继而发展成右心衰甚至死亡，号称“心血管肿瘤”。现有的治疗措施主要以吸氧、强心、利尿和口服抗凝剂等支持治疗为基础，辅以钙通道阻滞剂、一氧化氮吸入、内皮素受体拮抗剂、前列环素等药物，但目前仅能起到缓解症状的作用，不能阻止疾病进展。PAH患者预后极差、生存率极低，中位生存时间仅为2.8年。由于PAH发病机制复杂且尚不完全明确，目前临床上尚缺乏特效的治疗药物。在现有治疗手段下，患者一年死亡率仍高达15％。因此，寻求一种可以用于治疗PAH的新药具有重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的是提供ADAR1作为治疗肺动脉高压疾病药物的应用，以解决上述现有技术存在的问题，通过沉默ADAR1基因表达，抑制GSDME及其介导的焦亡和炎症反应，从而抑制肺动脉高压的形成。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供ADAR1作为作用靶点在制备治疗肺动脉高压疾病药物中的应用。

进一步地，通过干扰ADAR1基因表达发挥抑制肺动脉高压的作用。

进一步地，所述干扰ADAR1基因表达通过ADAR1沉默慢病毒表达载体和/或ADAR1抑制剂实现。

本发明还提供一种ADAR1沉默慢病毒表达载体在制备治疗肺动脉高压疾病药物中的应用。

进一步地，所述ADAR1沉默慢病毒表达载体包含使ADAR1基因沉默的ADAR1-shRNA。

进一步地，所述ADAR1-shRNA的核苷酸序列如SEQ ID NO：1所示。

本发明还提供一种ADAR1抑制剂在制备治疗肺动脉高压疾病药物中的应用，利用所述ADAR1抑制剂下调ADAR1基因表达，发挥对肺动脉高压的抑制作用。

进一步地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂或喷雾剂。

进一步地，所述药物服用方法为口服或非经肠胃形式服用。

本发明公开了以下技术效果：

本发明以ADAR1作为作用靶点研究其对肺动脉高压的抑制作用，通过构建ADAR1沉默慢病毒，将其感染肺动脉高压模型大鼠，经实验研究发现，ADAR1沉默组大鼠与MCT肺动脉高压组大鼠相比，肺动脉压力(RVSP)和右心室肥厚指数(RV/LV+S)显著下降；沉默ADAR1还能显著抑制TNF-α诱导的内皮细胞焦亡，提示ADAR1在促内皮细胞焦亡过程中发挥关键调控作用。本发明还发现，干预ADAR1表达，可通过抑制肺动脉内皮细胞的焦亡及炎症反应，从而达到延缓肺动脉高压的有益作用。由此可见，ADAR1沉默慢病毒及对ADAR1蛋白表达抑制的小分子和抗体药物在临床可用于对肺动脉高压疾病的治疗，尤其可减少肺动脉高压患者的死亡率，为肺动脉高压治疗提供新药物靶点。

附图说明