[发明专利]一种抗真菌制剂、抑制细胞PD-L1表达的抑制剂及应用

说明书

本发明公开一种抗真菌制剂、抑制细胞PD‑L1表达的抑制剂及应用；抗真菌制剂包括anti‑PD‑L1抗体、二甲胺基含笑内酯富马酸盐；抑制剂包括二甲胺基含笑内酯富马酸盐；二甲胺基含笑内酯富马酸盐，可显著抑制真菌感染宿主中性粒细胞PD‑L1表达，恢复宿主骨髓中性粒细胞趋化至感染脏器的功能，使骨髓中性粒细胞数量减少，感染脏器中性粒细胞数量增加，宿主感染脏器荷菌量显著减少、生存率显著增加；综上，本发明提供的抗真菌制剂、抑制细胞PD‑L1表达的抑制剂及应用，对于更好地进行真菌感染疾病的预防和治疗具有重要的意义和临床应用价值。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体是一种抗真菌制剂、抑制细胞PD-L1表达的抑制剂及应用。

背景技术

广谱抗生素、化疗药物及免疫抑制剂的广泛使用以及器官移植手术的大量开展，真菌感染的发病率逐年上升，据世界卫生组织统计，每年新增的侵袭性真菌病人数达435万，死亡率高达45-75％，已成为临床第四大血流感染性疾病。目前临床上可用的抗真菌药物种类有限，抗菌谱窄且真菌耐药性严重，使得临床治疗抗真菌感染举步维艰。随着宿主抗真菌免疫应答机制的研究，调控宿主免疫的分子靶点不断被发现，研发靶向抗体药物成为新型的免疫治疗方法，有望成为治疗真菌感染的有效手段。

C型凝集素受体(CLRs)是机体发挥抗真菌感染免疫的关键模式识别受体，CLRs利用胞外碳水化合物结合域识别真菌表面多种病原体相关分子模式。中性粒细胞是固有免疫系统中重要的效应细胞，在抗真菌免疫应答中发挥重要作用。目前，中性粒细胞中CLRs信号通路的研究相对较少，以及CLRs调控中性粒细胞功能的分子机制尚不明确，基于中性粒细胞研发精准免疫治疗真菌感染的新策略尚未见报道。

二甲胺基含笑内酯富马酸盐(ACT001)是在对天然产物含笑内酯衍生物筛选的基础上，发现的一个能选择性消除癌症干细胞的高活性化合物，被FDA认定为治疗脑胶质母细胞瘤的孤儿药，现已在多国开展临床试验(I期：ACTRN12616000228482，澳大利亚、新西兰临床试验注册号；I期：ChiCTR-OIC-17013604，中国临床试验注册号)。

中性粒细胞PD-L1表达与多种疾病相关，但是中性粒细胞表达PD-L1作用机制及意义上不明确。比如，有相关文章表明，系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血中性粒细胞表达PD-L1异常，与病情活动性和严重程度以及抗体产生有关，但机制仍不明确。此外，还有研究表明，PD-L1在脓毒症小鼠外周血中性粒细胞中高表达，但并未深入研究其机制。

发明内容

本发明提供了一种抗真菌制剂、抑制细胞PD-L1表达的抑制剂及应用。对于更好地进行疾病的预防和治疗、真菌的抑制，具有重要的意义和临床应用价值。

为达此目的，本发明提供如下的技术方案：

本发明的第一个方面，提供了一种抗真菌制剂，包括anti-PD-L1抗体、二甲胺基含笑内酯富马酸盐。

优选的，所述anti-PD-L1抗体包括但不限于阿特朱单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗。

优选的，所述真菌包括但不限于念珠菌、曲霉菌、隐球菌、肺孢子菌、毛菌、马纳青霉菌。

本发明首先通过实验证实，真菌感染使宿主中性粒细胞PD-L1分子表达上调，进而抑制中性粒细胞趋化功能，使中性粒细胞大量聚集在骨髓，不能向感染脏器中迁移。当采用抗体阻断PD-L1功能、或宿主PD-L1基因缺失，可恢复宿主骨髓中性粒细胞的趋化至感染脏器的功能，骨髓中性粒细胞数量减少，感染脏器中性粒细胞数量增加，宿主感染脏器荷菌量显著降低，生存率显著提高。这一研究结果，使得靶向抑制中性粒细胞PD-L1表达成为实现精准免疫治疗真菌感染的新策略。