[发明专利]一种喹唑啉酮类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种喹唑啉酮类化合物的制备方法。本发明提供一种化合物4的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，有机胺与化合物3进行成盐反应后经分离，得化合物4的盐；将化合物4的盐与酸进行酸化反应，得化合物4，所述的有机胺为S‑鹰爪豆碱和/或S‑苯乙胺。上述化合物4可用于合成其他喹唑啉酮类化合物。本发明合成喹唑啉酮类化合物的制备方法中，整个合成目标分子的过程中未使用SFC拆分技术，相对于现有技术成本更低、速度更快、单次批量更大的得到的目标化合物，并以99.5％ee值制备得到喹唑啉酮类化合物。

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉酮类化合物的制备方法。

背景技术

罗欣生物科技有限公司的专利WO2019091476A1公开了如下式所示化合物，该化合物属于PI3Kα抑制剂，并在专利中报道了一条合成路线，可以以毫克级规模合成该类化合物。

罗欣药业在ACS Med.Chem.Lett.2020,11,1463-1469发表了关于3-(4-氧代喹唑啉-3(4氢)基)-N-甲基丙酰胺是一类PI3Kα活性化合物，其中报道了几条制备1-5g克级规模该类化合物的合成路线。

专利WO2019091476A1中公开了如下所示的制备路线，该路线，通过2-氨基-5-溴苯甲酸BB2-4先连接乙酯基片段，再用甲酸关喹唑啉环得到烷基链取代的WX087-02化合物。通过甲胺酰胺化，芳基磺酰氯得到消旋的WX089-2化合物，最后通过SFC拆分得到了含有手性的药用活性分子WX089或WX090。

文献ACS Med.Chem.Lett.2020,11,1463-1469中报道的喹唑啉酮类化合物的三条制备路线：

路线一：该路线先通过6-溴喹唑啉-4(3H)-酮与3-溴-2-甲基丙酸甲酯发生取代反应，得到烷基侧链取代的喹唑啉化合物，再用过Suzuki偶联、水解反应、酰胺缩合反应得到消旋的专利中的化合物10，最后通过SFC拆分得到了含有手性的药用活性分子专利中的化合物10。

路线二：该路线通过5-溴-2-氯-3-硝基吡啶作为起始原料，通过乙醇钠取代、锌粉还原得到5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺，再通过联二频哪醇硼酸酯与芳基磺酰氯得到磺酰基取代的吡啶硼酸酯，与烷基侧链取代的喹唑啉化合物反应，再经过SFC拆分得到专利中的化合物27。

路线三：该路线通过烷基侧链取代的喹唑啉化合物，先胺解形成酰胺衍生物，再通过Suzuki偶联、磺酰氯取代得到专利中的消旋化合物42，最后通过SFC得到手性化合物42。

上述的方法存在以下缺点(1)WO2019091476A1中公开的路线，合成溴代喹唑啉片段通过了四步反应，路线较长，并使用了毒性很大的碘甲烷试剂。(2)ACS Med.Chem.Lett.报道的路线一，基本路线与申请专利路线一致，但同样合成了消旋的最终化合物后再进行拆分。(3)以上无论是WO2019091476A1或ACS Med.Chem.Lett.2020,11,1463-1469报道的5条路线中，都无一例外的先将目标消旋化合物合成出后，再经过SFC技术拆分得到手性化合物，两篇文献都报道只得到了百毫克至几克级别的最终手性化合物。SFC拆分需使用超临界流体液相色谱仪和特定色谱溶剂、特定手性柱等诸多昂贵耗材。SFC技术拆分过程时间长，单次进样批次小，分多批次反复进样拆分过程耗时，通常收率低。通过SFC拆分技术得到高ee值的化合物，通常需要多次反复拆分以提高ee值，该法由于成本与耗时的缺陷通常只适合于得到毫克至几克级别的目标化合物，但无法用于工业化大规模生产。

发明内容