[发明专利]埃米银制剂在肿瘤免疫治疗中的应用

说明书

本发明属于生物技术领域的肿瘤免疫治疗相关佐剂开发领域，具体涉及埃米银制剂在肿瘤免疫治疗中的应用。本发明基于埃米银制剂对肿瘤局部的免疫激活效应，埃米银制剂作为免疫佐剂在肿瘤免疫治疗中的应用，以及埃米银制剂与PD‑L1/PD‑1单抗药物联用在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。所述肿瘤为实体肿瘤，优选为黑素瘤。

技术领域

本发明涉及生物技术领域的肿瘤免疫治疗相关佐剂开发领域，具体涉及埃 米银制剂在肿瘤免疫治疗中的应用。

背景技术

免疫检查点阻断(Immune checkpoint blockade，ICB)疗法可以有效解除 肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。特别是靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1) 及其配体(PD-L1，也被称为B7-H1或CD274)这一对免疫检查点的单克隆抗 体(Monoclonal antibody，mAb)已在多种恶性肿瘤(包括黑素瘤和非小细胞肺 癌等)中表现出良好的临床效果。然而，随着研究的深入发现该治疗的总体应 答率不足40％。目前已有研究报道了多种可能预测肿瘤免疫治疗疗效的因素， 包括临床病理特征、错配修复、微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷和癌基因表达。 此外，肿瘤免疫微环境也是ICB治疗反应的重要预测因素。例如，EGFR和 ALK可通过调节PD-L1在非小细胞肺癌中的水平来影响ICB的治疗效果。此 外，PD-L1在肾细胞癌中的高表达是ICB不良反应的预测因子。除免疫检查 点因子的表达外，肿瘤核心、肿瘤间质和肿瘤边缘的肿瘤浸润淋巴细胞 (Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)数量也对ICB的疗效有很大影响。目前 认为，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞表达免疫检查点，大量免疫细胞浸润激活的 “热瘤”状态对ICB更为敏感。因此，开发能将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的潜在 免疫佐剂，联合ICB抗肿瘤的联合免疫治疗策略具有重要的临床意义。

在前期研究的基础上，我们将继续探索更有效的联合治疗策略，以指导临 床实践。最近，我们团队自主研发了金属“蒸发-冷凝-分散”设备，用于制备埃 米尺寸(1纳米＝10埃米)银粒子(埃米银，)。蔗糖(Sucrose)作为 稳定剂用于包裹获得的具有良好的长期稳定性。在机制上， 少数报道初步探讨了在活性氧(ROS)依赖的肿瘤中表现出高活性，并通 过抑制丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)引起细胞凋亡。但在肿瘤免疫中尚无研 究报道，是否是一种良好的免疫佐剂尚不清楚。

发明内容

本发明具体涉及埃米银制剂在肿瘤免疫治疗中的应用，其目的是为了深入 研究在肿瘤免疫中的作用及机制，我们进一步评估了疗法对 小鼠黑色素瘤皮下移植瘤模型的抑制作用和局部及全身免疫的影响；深入研究联合抗PD-1mAb的疗效和免疫毒性，探索一种更有效、更安全的癌 症免疫治疗策略。

为了达到上述目的，本发明提供了一种埃米银制剂在肿瘤免疫治疗中的应 用。

在本发明实施例中，本发明提供了埃米银制剂作为免疫佐剂在肿瘤免疫治 疗中的应用。

基于同一发明思路的，本发明实施例提供了埃米银制剂与PD-L1/PD-1单 抗药物联用在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。

进一步的，所述肿瘤为实体肿瘤。

更进一步的，所述实体肿瘤为黑素瘤。

本发明的上述方案有如下的有益效果：

1)本发明的上述方案所述埃米银制剂可以显著抑制裸鼠瘤体增殖，并且 C57小鼠抑制效果优于裸鼠。

2)本发明所述埃米银制剂不仅可促进肿瘤毒性CD8⁺T细胞的活化，并且 上调了肿瘤表面免疫检查点PD-L1的表达。而无全身免疫毒性反应。

3)本发明埃米银制剂与PD-L1/PD-1单抗药物联用显著优于单药，抑制 黑素瘤增殖，增强肿瘤局部免疫微环境抗肿瘤(黑素瘤)的作用，且无明显全 身炎症激活、血液及肝肾毒性反应。

附图说明