[发明专利]一种替沃扎尼关键中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种替沃扎尼关键中间体式Ⅰ化合物2‑氯‑4‑((6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧)‑苯胺的制备方法，以式Ⅵ化合物4‑氯‑6，7‑二甲氧基喹啉和式III化合物3‑氯‑4‑硝基苯酚为原料，经过威廉姆森成醚反应得到式Ⅱ化合物2‑氯‑4‑((6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧)‑硝基苯，再经还原反应得到式Ⅰ化合物2‑氯‑4‑((6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧)‑苯胺。该方法反应活性强，原料易得成本低廉，反应条件温和，产品易纯化，且收率高，适宜工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种替沃扎尼关键中间体的制备方法。

背景技术

替沃扎尼，即化学名为N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲，是一种有效的，选择性VEGFR抑制剂，作用于VEGFR1/2/3时，IC50分别为0.21nM/0.16nM/0Chemicalbook.24nM，也抑制PDGFR和c-Kit，作用于FGFR-1，Flt3，c-MetEGFR和IGF-1R活性较弱。由AVEO Oncology研发，FDA已于2021年3月批准了Tivozanib(Fotivda，盐酸替沃扎尼胶囊)的新药申请(NDA)，用于治疗复发/难治性肾细胞癌(RCC)。基于TIVO-3第三阶段试验的数据，与索拉非尼(Nexavar)相比，Tivozanib(盐酸替沃扎尼胶囊)在高复发/难治性转移性肾细胞癌患者的无进展生存期(PFS)有显著改善，且总生存期(OS)相似。结果表明，OS(总生存期)的最终危险比(HR)为0.97。此外，对Tivozanib(盐酸替沃扎尼胶囊)和索拉非尼的中位随访时间分别为38个月和40个月，盐酸替沃扎尼胶囊的中位总生存期为16.4个月，索拉非尼的中位总生存期为19.2个月。

TIVO-3研究是一项对照、多中心、开放标签的III期临床试验，随机选取350名高度难治性转移性肾细胞癌患者，这些患者之前接受2种方案(包括VEGF-TKI治疗)均失败，以1:1的比例接受盐酸替沃扎尼胶囊或索拉非尼治疗(不允许双臂交叉治疗)。

部分缓解：Tivozanib组18％，索拉非尼组8％

客观缓解率：Tivozanib组34％，索拉非尼组24％

与索拉非尼相比，Tivozanib(盐酸替沃扎尼胶囊)的治疗普遍耐受性良好，安全性也较好。接受Tivozanib(盐酸替沃扎尼胶囊)治疗的84％(n＝146)的患者和接受索拉非尼治疗的94％(n＝160)的患者报告了治疗相关不良事件(TRAEs)。两组患者中，最常见的3级或4级不良事件是高血压。与接受Tivozanib(盐酸替沃扎尼胶囊)治疗相关的、最常见的不良事件为高血压(38％)、腹泻(33％)、疲劳(29％)和食欲下降(27％)。

由上可见，替沃扎尼是一款非常有效的治疗肾细胞癌的治疗药物。

专利EP1559715所述的合成替沃扎尼方法如下：

CN106967058中公开的合成替沃扎尼的方法，路线如下：

文献Heterocycles,2016,vol.92,#10,p.1882-1887中披露的方法路线如下：

比较以上三种方法可知，式Ⅰ化合物是合成替沃扎尼难以绕过的关键中间体，因而式Ⅰ化合物的制备方法，对于替沃扎尼的合成尤为重要。

WO2021/150792披露了如下路线：

由于原料中氨基是给电子基团，且氨基氢较为活泼，后续对接反应比较困难杂质较多，并且反应中需要用到叔丁醇钾等强碱，反应条件较为苛刻，不利于工业化生产。