[发明专利]一种索拉非尼纳米混悬滴眼液及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种索拉非尼纳米混悬滴眼液及其制备方法，该纳米混悬滴眼液通过滴入眼表面能较好释放药物到视网膜靶部位，且有效地抑制视网膜细胞血管内皮生长因子(VEGF)，有利于治疗年龄相关性黄斑变性。该索拉非尼纳米混悬滴眼剂降低细胞毒性和眼部刺激性，延长眼部滞留时间。索拉非尼纳米混悬滴眼液采用沉淀‑高压均质法制备，处方工艺简单，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种索拉非尼纳米混悬滴眼液及其制备方法，滴眼用药，治疗包括但不限于眼部年龄相关性黄斑变性。

背景技术

索拉非尼(sorafenib)，化学名为4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式为C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃。目前临床常用其甲苯磺酸盐形式，结构式如下：

索拉非尼是具有双重抗肿瘤作用的抗癌药，一方面可通过抑制RAF-1和B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤细胞增殖；另一方面又可通过作用于VEGFR及PDGFR等，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到抗肿瘤目的。2005年美国食品药品监督管理局(FDA)已批准甲苯磺酸索拉非尼片剂作为治疗晚期肾癌的一线药物上市，2007年又批准其用于治疗无法切除的晚期肝癌。我国2006年和2008年批准进口上市甲苯磺酸索拉非尼片并用于治疗晚期肾癌和晚期肝癌。甲苯磺酸索拉非尼分子量637g/mol，几乎不溶于水，微溶于乙醇，可溶于甲醇、DMSO、DMF、PEG400。US20080213374A1公开了一种纳米粒化的索拉非尼配方及其制备方法，并进一步公开纳米化索拉非尼片剂的处方，用于提高甲苯磺酸索拉非尼片剂的溶出度和生物利用度，治疗癌症相关疾病。但没有公开甲苯磺酸索拉非尼纳米混悬滴眼剂的处方和工艺。最近Manuela Santonocito等提出索拉非尼纳米乳系统可将药物输送至眼后段治疗黄斑病变(Santonocito M.,et al.Int.J.Mol.Sci.2021,22,4404)。但索拉非尼纳米乳辅料多，有大量的乳化剂和辅助乳化剂等脂质材料，存在安全隐患。

纳米混悬剂是1995年由德国Müller首先提出的纯药物粒子的亚微米水性胶体分散系统，它是由药物借助于表面覆盖的少量表面活性剂和/或聚合物的稳定作用以小于1000nm粒径分散在水性介质中制得的，通常粒径小于500nm，在纳米混悬剂中药物以晶体或无定型状态存在，它不含骨架材料，因而不同于一般载体纳米粒。将药物制备成纳米混悬剂增大了药物的比表面积，能显著提高药物的溶解度和溶出速率，此外，药物粒径减小，还能提高与黏膜的黏附性，从而延长药物的滞留时间，改善药物的生物和用度，纳米混悬剂可广泛用于口服、外用、注射、眼用和肺部给药途径给药。纳米混悬剂的制备技术包括“自下而上”(Bottom-up)技术、“自上而下”(Top-down)技术以及两法联用三种技术。Bottom-up技术主要指普通沉淀法，是将药物溶解在良溶剂中，然后将有机相分散到有稳定剂的水相中，控制析晶条件，除去有机溶剂而得；Top-down技术包括高压均质法(high-pressurehomogenization)、介质碾磨法(media milling method)等，通常是利用机械力将较大的药物结晶分散而获得纳米尺寸的药物粒子；联用技术是指将沉淀法制备的纳米混悬剂经过进一步的碾磨或高压均质制备而成，如沉淀-高压均质法(如Nanoedge)。