[发明专利]预防或治疗犬科骨或关节疾病的化合物、组合物及用途

说明书

本申请公开了预防或治疗犬科骨或关节疾病的化合物、组合物及用途。所述化合物为式(A)所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中R为氨基酸。

技术领域

本发明涉及葡萄糖胺衍生物、其药物组合物，以及在制备用于治疗、预防或延迟犬科动物骨或关节疾病发作和保持动物骨及关节健康的药物中的应用。

背景技术

退行性关节疾病，也称为骨关节炎(Osteoarthritis,OA)，是一种特征为与滑膜关节组织的病理变化(包括关节软骨的丧失)相关的疼痛和跛行的疾病。

对犬科动物来说，骨关节炎通常会造成关节功能障碍，表现为僵硬、运动能力下降以及不同程度的炎症与疼痛。临床研究统计，犬骨关节炎的发病率为，髋关节42.5％，后肢膝关节18.5％，肘关节12.8％，发病率会随着年龄增加而增加。老年动物的修复能力更低使得年龄对疾病影响作用很大，肥胖和/或用力过猛都可能加重病情。日常家庭饲养的金毛犬、拉布拉多犬、松狮犬、京巴犬、八哥犬、泰迪犬等犬种是临床上常见的易发病犬种。

临床上对于犬骨关节炎的诊断极大依赖于物理检查。骨关节炎在射线影像学上表现为骨赘、韧带附着端钙化、(关节内、关节囊或关节外)软组织矿物化及软组织肿胀。为了维持关节的功能，减缓OA的发展，对于病患犬的主要治疗方法包括物理疗法、使用非甾体抗炎药物、关节辅助支撑、控制体重和运动、关节腔内注射和外科手术。

虽然葡萄糖胺(GlcN)在骨骼和关节疾病中的益处仍有争议，但是GlcN的N-乙酰化和其他N-酰基化从根本上改变了其生物学特性，在破坏性关节炎大鼠模型中，N-丁酰基葡萄糖胺(GlcNBu)显著保留了软骨下骨质结构。已有文献报道GlcNBu的药物应用，参见例如美国专利公开号US 6,479,469(标题为“Treatment of Arthritis and CompositionsTherefore”)和美国专利公开号US 2006/0046976(标题为“Method for Increasing theBone Mineral Density and Bone Micro-architecture or Connectivity of a Mammalusing N-acylated Glucosamines”)，这些文献的内容通过引用整体并入本文。

N-丁酰基葡萄糖胺(N-丁酰基氨基葡萄糖，GlcNBu)的衍生物和/或前药、药物组合物，以及这些衍生物用于治疗人的骨质疏松症、关节炎和其他骨骼关节疾病中的作用，在专利申请CN111971290A、CN109929001A中已有报道，这些文献的内容通过引用整体并入本文。

然而，由于药代动力学性质差，葡萄糖胺和GlcNBu具有有限的治疗潜力。葡萄糖胺通常以大剂量给药(例如，3g/天；参见Barclay,TS等人，The Annals of Pharmacotherapy，1998,32(5)：574-579)。由于其低的口服生物利用度(F)(利用大鼠检测)(F：0.19-0.21；Aghazadeh-Habashi，A等人；J.Pharm.Pharm.Sci.，2002,5：181-4)，犬科动物平均每天需要20mg/磅的葡糖胺，即便以非常大的剂量对犬科动物给予葡糖胺后，其在血清中的浓度也难以被检测到，因为在口服或静脉给药后，体内的葡萄糖胺很快会从循环系统中清除。

发明内容

本发明的目的是改善现有技术中存在的至少一些缺陷，提高在犬科动物体内生物利用度、稳定性和/或降低化合物的代谢速率，来增加葡萄糖胺N-酰基衍生物，例如GlcNBu，在治疗犬科动物骨及关节疾病中的功效。通过本发明公开的葡萄糖胺的衍生物和/或前药、药物组合物，以及这些衍生物用于治疗犬科动物骨和关节疾病，包括骨质疏松症、关节炎和其它骨骼关节疾病，可以满足这些和其它需要。

为了解决上述问题，本申请的第一方面提供一种如式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中，R为氨基酸残基。