[发明专利]一种盐酸三甲卡因的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸三甲卡因的制备方法，通过酰胺反应、胺化反应、酸碱纯化处理、成盐反应、重结晶，采用均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺进行反应，得到盐酸三甲卡因，本发明盐酸三甲卡因的制备方法有生产周期短、操作简单、成本低、收率高等优。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体是指一种盐酸三甲卡因的制备方法。

背景技术

盐酸三甲卡因为酰胺型局部麻醉药。现有的盐酸三甲卡因的制备方法周期较长，操作复杂，且总收率低，因此提出一种新技术。

发明内容

本发明提供一种盐酸三甲卡因的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种盐酸三甲卡因的制备方法，包括以下步骤：

S1、酰胺反应：化学式为

ClCH₂COCl+CH₃CH₂OH→ClCH₂COOCH₂CH₃+HCl，

S1.1、将均三甲基苯胺加入反应瓶，加入甲苯，搅拌溶解，反应瓶外加冰水浴，滴加氯乙酰氯，反应液温度控制在10℃-20℃；

S1.1、滴加完毕后加油浴升温至100℃-110℃回流，反应1h，薄层硅胶监测反应至原料消失后开始降温，当降至65℃-75℃时，滴加无水乙醇淬灭氯乙酰氯，滴加完后升温至95℃-105℃，保温1h，随后自然冷却至35℃-45℃；

S2、胺化反应：化学式为

反应液降至40℃后滴加二乙胺，滴加结束后升温至95℃-105℃，反应3h，薄层硅胶监测反应至原料消失，随后自然冷却，降至35℃-45℃时水浴中冷却搅拌，温度降至室温后处理，未及时处理需要放入冰箱；

S3、酸碱纯化处理：化学式为

S3.1、将析出的二乙胺盐酸盐滤去，少量甲苯冲洗，母液用纯水萃取三次，随后加入稀盐酸搅拌15min后，产物成盐溶解在水相中，静置分层，萃取，再用水萃取；合并水相用活性炭70℃加热脱色，0.5h后抽滤；

S3.2、水浴下向水相滴加28.6％的NaOH溶液，实时监测，调节pH至11-12，产物重新变为游离碱，用甲苯分两次萃取获得游离碱的甲苯溶液；

S4、成盐反应：

S4.1、室温下向游离碱的甲苯溶液中通入HCl气体，直至pH为1-2时停止反应，水浴下慢慢降温，瓶内温度10-20℃冰水浴缓慢降温，当降温至3℃-8℃，继续冰水浴1h，随后进行抽滤；

S4.2、用冷藏的甲苯洗涤滤饼，烘干后得到盐酸三甲卡因粗品；

S5、重结晶：向粗品中中加入无水乙醇和丙酮混合液，升温至65℃-75℃，补加无水乙醇和丙酮混合液直至完全溶解，溶液澄清，随后自然冷却，瓶内温度35℃-45℃时，开始析出固体，水浴，瓶内温度15-25℃时冰水浴，当降至3℃-8℃时抽滤，自然降温，丙酮洗涤，烘干后得到盐酸三甲卡因。

进一步地，均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺的摩尔当量比为：1：1.14：2.46。

进一步地，所述均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺、甲苯的质量比为：1：0.95：1.33。

进一步地，所述薄层硅胶的展开剂分量比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

进一步地，还滴加1滴三乙胺。