[发明专利]一种环丙沙星关键中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种环丙沙星关键中间体的制备方法，其解决现有制备方法不合理，存在原料价格昂贵且毒性大、操作复杂、成本高、收率低、不适合工业化生产的技术问题，该方法以2，4‑二氯‑5‑氟苯甲酰乙酸甲酯、一氧化碳、甲醇钠为原料，羰基化反应生成(1Z)‑3‑(2，4‑二氯‑5‑氟苯基)‑2‑(甲氧羰基)‑3‑氧代丙‑1‑烯‑1‑醇钠，再与环丙胺盐酸盐氨化反应生到3‑(环丙基氨基)‑2‑(2，4‑二氯‑5‑氟苯甲酰基)丙‑2‑烯酸甲酯。本发明可广泛应用于有机合成技术领域。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，更具体地说，是涉及一种环丙沙星关键中间体的制备方法。

背景技术

专利CN104292159 A《一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法》使用2,4-5-氟氯苯甲酰氯在缚酸剂的作用下与n，n-二甲氨基丙烯酸酯反应后，与环丙胺在有机溶剂中进行胺交换制备。该反应步骤简单，但原料成本高，反应条件时间长，其中有机溶剂用量大，使用多种无机碱催化导致后处理难度高，对设备以及三废处理压力较大。

(环丙基氨基)-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙-2-烯酸甲酯是合成环丙沙星的关键中间体，目前国内外工业化生产主要有两种方式：一是以2，4-二氯-5-氟苯乙酮为原料，与碳酸二甲（乙）酯缩合，再与原甲酸三乙酯进行乙氧亚甲基化，环丙胺胺化制备。但是工艺过程普遍存在反应条件苛刻、反应时间长、其中甲酸三乙酯价格昂贵、收率低、污染大。二是在目前现有的路线上，主要对第二步乙氧亚甲基化进行改进，用硫酸二甲酯和 N,N-二甲基甲酰胺的制备液来代替价格昂贵的原甲酸三乙酯，降低了成本，收率也较高。但反应过程中使用的硫酸二甲酯属于毒性管制品，毒性大危害较高，而N,N-二甲基甲酰胺使用过程中味道较重，价格相对不低面临较大成本以及环保压力。

发明内容

本发明就是为了解决上述背景技术的不足，提供了一种工艺步骤简单，前期投资少，后处理简单，选择性好收率高的环丙沙星关键中间体的制备方法。

为此，本发明提供了一种环丙沙星关键中间体的制备方法，具体的步骤如下：

（1）羰基化反应：高压反应釜的低极性溶剂中，以2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯和甲醇钠为原料，充入一氧化碳，发生羰基化反应生成(1Z)-3-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-(甲氧羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠，具体反应式如下：

；

（2）氨化反应：将步骤（1）中生成的（1Z)-3-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-(甲氧羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠加入到四口瓶中，加入环丙胺盐酸盐，进行氨化反应生成3-(环丙基氨基)-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙-2-烯酸甲酯，具体反应式为：

优选的，步骤（1）中2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯和甲醇钠的摩尔比为1:1.02-1.06。

优选的，步骤（1）中，羰基化反应温度为35-65℃，反应时间为2-4h，反应压力3.0-5.0MPa。

优选的，步骤（2）中，2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯与环丙胺盐酸盐与的摩尔比1:1.05-1.12。

优选的，步骤（2）中，氨化反应温度为50-70℃。

优选的，步骤（1）中，在充入一氧化碳之前，先用氮气置换三次，再用一氧化碳置换三次。

优选的，步骤（2）中，氨化反应完成后，需要在-10℃下保存24h。

优选的，步骤（1）中，低极性溶剂为碳酸二甲酯、甲苯、环己烷的一种或几种。

本发明的有益效果为：