[发明专利]一种全液相合成9肽-1的方法

说明书

本发明涉及一种全液相合成9肽‑1的方法，属于多肽合成技术领域。该方法将9肽‑1分成“‑Met‑Pro‑、‑D‑Phe‑Arg‑D‑Trp‑Phe‑、‑Lys‑Pro‑Val‑NH₂”三个片段，通过全液相法采用“2+4+3”的方式缩合得到9肽‑1粗品。粗品收率在85％左右，纯度可达90％以上。

技术领域

本发明涉及多肽合成技术领域，具体涉及一种全液相合成9肽-1的方法。

背景技术

九肽-1，化学结构：L-蛋氨酰-L-脯氨酰-D-苯丙氨酰-L-精氨酰-D-色氨酰-L-苯丙氨酰-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-缬氨酰胺，是一种仿生肽，它和黑色素细胞上的MC1受体有非常好的匹配性，因此可以作为促黑色素细胞激素的对抗剂，竞争性的与MC1受体结合，阻止酪氨酸酶进一步被激活而产生黑色素，常用于化妆品中。

现有技术中，九肽-1的合成通常采用固相法，需要用到易制毒试剂，溶剂用量极大，固相载体树脂价格昂贵，存在溶剂、反应物使用量大，成本高、纯度低的缺陷。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的缺陷，从而提供一种全液相合成9肽-1的方法。将9肽-1分成三个片段，通过全液相法采用“2+4+3”的方式缩合得到9肽-1粗品。

本发明提供的一种全液相合成9肽-1的方法，包括以下步骤：

S1、合成化合物1：Boc-Met-Pro-OSu；

S2、合成化合物2：D-Phe-Arg(pbf)-D-Trp(Boc)-Phe-OMe；

S3、合成化合物3：H-Lys(Boc)-Pro-Val-NH₂；

S4、合成化合物4：

Boc-Met-Pro-D-Phe-Arg(pbf)-D-Trp(Boc)-Phe-OMe；

S5、合成化合物5：Boc-Met-Pro-D-Phe-Arg(pbf)-D-Trp(Boc)-Phe-OH；

S6、合成化合物6：

Boc-Met-Pro-D-Phe-Arg(pbf)-D-Trp(Boc)-Phe-Lys(Boc)-Pro-Val-NH₂；

S7、合成九肽-1粗品：

Met-Pro-D-Phe-Arg-D-Trp-Phe-Lys-Pro-Val-NH₂。

优选地，步骤S1包括以下步骤：

S1a、合成Boc-Met-OSu

以Boc-Met-OH，HOSu和DCC为原料，在溶剂中进行反应，Boc-Met-OH与HOSu的物质的量之比为1∶1.05—1∶1.5，HOSu与DCC的物质的量之比为1∶1，所述溶剂包括DMF、THF、DCM、NMP中的任意一种；

更为优选地，Boc-Met-OH与HOSu的物质的量之比为1∶1.1。

S1b、合成Boc-Met-Pro

以Boc-Met-OSu和Pro为原料，加入碱性试剂，在溶剂中进行反应，所述碱性试剂为有机碱或无机碱，无机碱为碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱为TEA、NMM或DIPEA中的任意一种，Boc-Met-OSu与Pro的物质的量之比为1∶1.05—1∶1.5，Pro与碱性试剂的物质的量之比为1∶1，所述溶剂包括DMF、THF、NMP、水或其混合溶剂中的一种。

更为优选地，Boc-Met-OSu与Pro的物质的量之比为1∶1.2。