[发明专利]适用作SSAO抑制剂的氨基嘧啶化合物及其制备方法

说明书

本申请涉及适用作SSAO抑制剂的氨基嘧啶化合物及其制备方法。本发明提供下式化合物所述化合物的医药学上可接受的盐、治疗患者的肝病的方法以及用于制备所述化合物的方法。

本申请为申请日2018年2月7日，申请号201880000825.X，名称为“适用作SSAO抑制剂的氨基嘧啶化合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及氨基嘧啶化合物、所述化合物的医药学上可接受的盐以及所述化合物和其盐的治疗用途。

背景技术

氨基脲-敏感性氨基氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)以膜结合同种型和血浆可溶性同种型两种形式存在。其主要从内皮细胞表面、血管平滑肌和脂肪细胞表达。SSAO/VAP-1参与许多细胞过程，包括葡萄糖处置、炎症反应和相关疼痛以及白细胞募集。此酶的高活性水平与糖尿病、动脉粥样硬化、中风、慢性肾病和阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)以及其它病症相关。SSAO/VAP-1已涉及肝病，如脂肪肝的发病机理。(韦斯顿C.J.(Weston C.J.)等人,《神经传递杂志(J.Neural.Transm.)》,2011,118,1055。)脂肪肝(fatty liver disease；FLD)涵盖一系列疾病病况，其特征为脂肪在肝脏中过量积累，常常伴有炎症。FLD可引起特征在于胰岛素抗性的非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fattyliver disease；NAFLD)。如果不经治疗，NAFLD会发展为持续性发炎性反应或非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)、进行性肝纤维化并最终发展为肝硬化。目前需要提供肝病(如NAFLD和/或NASH)的替代治疗疗法。

据认为，SSAO/VAP-1抑制剂将减少肝脏炎症和纤维化并进而提供针对肝病的治疗，尤其针对NAFLD和/或NASH的治疗。另外，因为SSAO/VAP-1的活化涉及炎症和相关疼痛，所以SSAA/VAP-1酶的抑制可能适用于治疗疼痛和尤其与骨关节炎相关的疼痛。(路易斯M.(Luis M.)等人,《药理学与实验治疗学杂志(J of Pharm and ExperimentalTherapeutics)》,2005,315,553)。

美国专利8,426,587公开适用作SSAO/VAP1抑制剂的卤基烯丙基胺化合物。

目前，尚无批准用于治疗NASH的药物；NASH的护理标准由饮食控制和/或生活方式变化组成。另外，目前疼痛的护理标准由非类固醇消炎药物(NSAIDS)和鸦片制剂主导。两种药物类别都仅建议短期使用。期望具有更多治疗选择来控制疼痛、尤其慢性疼痛。本发明提供抑制SSAO/VAP-1酶并可解决这些需求中的一或多种的化合物。

发明内容

本发明提供一种下式1化合物：

其中R1选自：以及R2选自：H、-C(O)NH₂、-C(O)NH(CH₃)、-C(O)NH(CH₃)₂、以及R3是H或CH₃，R4是H或R5选自：H、-C_1-4烷基、-C_3-4环烷基、-CH₂-C_3-4环烷基；且n是1或2；或其药学上可接受的盐。

说明为的到氟的键指示氟原子和甲氧基嘧啶基团相对于彼此可以是Z(同侧，在一起)或E(异侧，相对)。(参见布雷彻J.(Brecher J.)等人,“立体化学构型的图形表示(Graphical Representation of Stereochemical Configuration)”,《理论和应用化学(Pure and Appl.Chem)》,2006,78(10)1897,第1959页)。通过式1说明的结构包括围绕双键展现Z立体化学构型或E立体化学构型的化合物；或单独展现Z或E立体化学构型的化合物的混合物。本发明的优选化合物具有围绕双键的E立体化学构型。