[发明专利]抑制剂BRD4770在制备预防和治疗主动脉夹层的药物中的应用和其药物组合物

说明书

本发明公开了一种抑制剂BRD4770在制备预防和治疗主动脉夹层的药物中的应用和其药物组合物，所述抑制剂BRD4770用于抑制主动脉血管平滑肌细胞的铁死亡和炎症反应。所述药物组合物包括有效剂量的抑制剂BRD4770、以及药学上可接受的载体。该抑制剂BRD4770可以通过抑制主动脉平滑肌细胞铁死亡和炎症反应，有效阻止主动脉壁中平滑肌细胞缺失和炎症细胞浸润，降低主动脉夹层的发生率和死亡率。本发明阐述了抑制剂BRD4770的临床转化价值，也为研究主动脉疾病的早期防治提供了新思路。

技术领域

本发明涉及药物应用领域，具体地指一种抑制剂BRD4770在 制备预防和治疗主动脉夹层的药物中的应用和其药物组合物。

背景技术

主动脉夹层是一种心血管领域的急危重症，具有起病急，进展 快和致死率高的特点，严重危害公众健康。主动脉夹层的形成起源 于主动脉内膜破损，循环的血液经破口进入并撕裂已退变的主动脉 中膜，导致主动脉真假腔形成，危及生命(Goldfinger JZ,Halperin JL, Marin ML,Stewart AS,Eagle KA,Fuster V:Thoracic aortic aneurysmand dissection.J Am Coll Cardiol 2014,64(16):1725-1739)。目前，尚无有效药 物可以遏制主动脉夹层形成，外科手术(人工血管置换术)和介入 治疗(覆膜支架腔内隔绝术)为主要的治疗手段。然而，上述方式 不仅费用高昂，而且风险较大，患者常需承受精神和经济等多重压 力。因此进一步探明主动脉夹层的发病机制，找寻有效的早期干预 药物，对主动脉夹层的防治具有重要临床价值和社会意义。

研究表明，血管平滑肌细胞缺失是主动脉中膜退行性病变的因 素之一，也是主动脉夹层发生的重要病理基础。程序性细胞死亡是 在诸多分子的调控下细胞进行自发性、程序性的死亡进程，具有可 调控性的特点，参与机体的多种病理生理进程。铁死亡是一种新发 现的铁离子依赖的程序性死亡形式，主要特征为脂质过氧化物的过 度堆积。以往研究中证实主动脉夹层患者的主动脉壁中铁离子含量 较正常主动脉壁组织显著升高，提示铁死亡可能参与主动脉夹层的 发生发展(Edvinsson M,Ilback NG,Frisk P,Thelin S,Nystrom-Rosander C: Trace Element Changes in Thoracic Aortic Dissection.BiolTrace Elem Res 2016,169(2):159-163.)。因此探究调控平滑肌细胞铁死亡药物可为主动脉夹层的防治提供新思路。

抑制剂BRD4770是一种作用于组蛋白H3第9位赖氨酸 (H3K9)甲基转移酶的抑制剂，通过抑制H3K9的一、二和三甲 基化(H3K9me1/2/3)参与表观遗传学调控。现有研究证实，抑制 剂BRD4770与程序性死亡密切相关，可诱导肿瘤细胞自噬性死亡 (Yuan Y,TangAJ,Castoreno AB,Kuo SY,Wang Q,Kuballa P,Xavier R, Shamji AF,Schreiber SL,Wagner BK:Gossypol and an HMT G9a inhibitor act in synergy to induce celldeath in pancreatic cancer cells.Cell DeathDisease 2013,4(6):e690-e690)，但对于其在铁死亡和主动脉夹层中的作用仍不 明确。因此，探究抑制剂BRD4770能否通过调控平滑肌细胞铁死 亡进而影响主动脉夹层的进展具有重要价值。

发明内容

针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种抑 制剂BRD4770在制备预防和治疗主动脉夹层的药物中的应用和其 药物组合物。该抑制剂BRD4770可以通过抑制主动脉平滑肌细胞 铁死亡和炎症反应，有效阻止主动脉壁中平滑肌细胞缺失和炎症细胞浸润，降低主动脉夹层的发生率和死亡率。

为达到上述目的，本发明通过下述技术方案实现：