[发明专利]用于癌症治疗的检查点抑制剂和全细胞分枝杆菌

说明书

用于在意欲进行检查点抑制疗法的患者中治疗、减轻、抑制或控制瘤性疾病的免疫调节剂，所述检查点抑制疗法选自针对CTLA‑4、PD‑1、PD‑L1及其组合的细胞、蛋白质、肽、抗体或其抗原结合片段，其与免疫调节剂的给予同时、分别或顺序进行。所述免疫调节剂包含全细胞分枝杆菌，例如牝牛分枝杆菌或奥布分枝杆菌。

本申请是申请日为2016年6月24日、申请号为201680041523.8、名称为“用于癌症治疗的检查点抑制剂和全细胞分枝杆菌”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及癌症治疗领域。具体而言，本发明涉及预防、治疗或抑制受试者中肿瘤和/或转移灶的发展的方法。

背景技术

在患有晚期癌症的人类中，抗肿瘤免疫通常由于促炎和抗炎、免疫刺激和免疫抑制信号的严格调控的相互影响而无效。例如，抗炎信号的丧失导致慢性炎症和延长的增殖信号传导。有趣的是，在肿瘤部位产生促进和抑制肿瘤细胞增殖的细胞因子。这些不同过程的效应之间的不平衡导致肿瘤发生。

迄今为止，尝试开发用于癌症的有效免疫疗法的主要障碍是无法破坏癌症部位的免疫抑制并恢复正常的免疫反应性网络。免疫疗法的生理学途径是使免疫反应性正常化，以使例如内源性肿瘤抗原将被识别，并且将发展出针对肿瘤细胞的有效的溶细胞性应答。尽管曾经不清楚是否存在肿瘤免疫监视，但现在认为免疫系统持续监测和清除新转化的细胞。因此，癌细胞可响应免疫压力而改变其表型，以逃避攻击(免疫编辑)并上调抑制信号的表达。原发肿瘤和转移灶通过免疫编辑和其他破坏性的过程维持它们自身的存活。

抗肿瘤免疫破坏的主要机制之一被称为“T细胞衰竭”，其由长期暴露于抗原引起，并且以抑制性受体的上调为表征。这些抑制性受体充当免疫检查点，以防止不受控制的免疫反应。

PD-1和共抑制性受体例如细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减剂(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等通常被称为检查点调节剂。它们作为分子“收费站(tollbooth)”发挥作用，允许细胞外信息决定细胞周期进程和其他细胞内信号传导过程是否应该进行。

除了通过TCR的特异性抗原识别之外，T细胞激活通过共刺激受体提供的正和负信号的平衡来调节。这些表面蛋白通常是TNF受体或B7超家族的成员。针对激活共刺激分子的激动性抗体和针对负性共刺激分子的阻断性抗体可增强T细胞刺激以促进肿瘤毁灭。

程序性细胞死亡蛋白1(PD-1或CD279)是一种55-kD 1型跨膜蛋白，是T细胞共刺激受体的CD28家族的成员，所述T细胞共刺激受体包括免疫球蛋白超家族成员CD28、CTLA-4、诱导型共刺激剂(ICOS)和BTLA。PD-1在活化的T细胞和B细胞上高度表达。在记忆T细胞亚群上也可检测到不同表达水平的PD-1表达。已经鉴定了两种PD-1特异性配体：程序性死亡配体1(PD-L1，也称为B7-H1或CD274)和PD-L2(也称为B7-DC或CD273)。已证明PD-L1和PD-L2在小鼠和人系统中与PD-1结合后均下调T细胞活化(Okazaki等人,Int Immunol.,2007；19:813-824)。PD-1与其在抗原呈递细胞(APC)和树突细胞(DC)上表达的配体PD-L1和PD-L2的相互作用传递负性调节刺激以下调活化的T细胞免疫应答。PD-1的阻断抑制这种负信号并放大T细胞应答。

许多研究表明，癌症微环境操纵PD-L1-/PD-1信号通路，而且PD-L1表达的诱导与针对癌症的免疫应答的抑制相关，因而允许癌症进展和转移。基于多种原因，PD-L1/PD-1信号传导通路是癌症免疫逃避的主要机制。首先，并且最重要的是，该通路涉及存在于外周中的活化T效应细胞的免疫应答的负调节。其次，PD-L1在癌症微环境中被上调，而PD-1在活化的肿瘤浸润T细胞上也被上调，这因此可能加剧抑制的恶性循环。第三，这条通路通过双向信号传导复杂地参与先天和适应性免疫调节。这些因素使得PD-1/PD-L1复合物成为一个中心点，癌症可以通过该中心点操纵免疫应答并促进其自身进展。