[发明专利]新的吲唑乙炔衍生物

说明书

本发明提供了具有通式(I)的新颖化合物，或其药用盐，其中R¹、R²、R²'、R³、R⁴和R⁵如本文所定义。式(I)化合物可用作药物。

本发明涉及作为含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂的化合物，所述化合物的制造，含有所述化合物的药物组合物及所述化合物作为治疗活性物质的用途。

本发明特别涉及一种式(I)的新颖化合物，

其中

R¹为氢或卤素；

R²和R^2'独立地选自氢和烷基；

或者R²和R^2'与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

R³为氢或卤素；

R⁴为烷基；并且

R⁵为羟基烷基(杂环烷基)烷基；

或其药用盐。

HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的中介因子。该受体家族包括四个不同成员，即，表皮生长因子受体(EGFR、ErbBl或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。配体结合后，该受体形成同二聚体和异二聚体，随后内源性酪氨酸激酶活性的激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活(Yarden,Y.,Sliwkowski,MX.Untangling the ErbB signalling network.Nature Review Mol Cell Biol.2001Feb；2(2):127-37)。已经证明，过表达或突变所致的EGFR失调牵涉到多种类型的人类癌症包括结直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、头颈癌和肺癌特别是非小细胞肺癌(NSCLC)中，并且多年来已经研发了多种EGFR靶向剂(Ciardiello,F.,and Tortora,G.(2008).EGFR antagonistsin cancer treatment.The New England journal of medicine 358,1160-1174)。埃罗替尼EGFR酪氨酸激酶的一种可逆抑制剂，已经在许多国家被批准用于治疗复发性NSCLC。

在其肿瘤具有体细胞激酶结构域突变的NSCLC患者子集中观察到了令人印象深刻的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的单剂活性，但野生型EGFR患者的临床有益效果大为降低(Paez,J.等人(2004).EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical responseto gefitinib therapy.Science(New York,NY 304,1497-1500)。最常见的EGFR体细胞突变是外显子19缺失(其中δ746-750是最普遍的突变)和外显子21氨基酸替换(其中L858R是最频繁的突变)(Sharma SV,Bell DW,Settleman J,Haber DA.Epidermal growth factorreceptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007Mar；7(3):169-81)。