[发明专利]肽及其使用方法

说明书

本发明提供了合成肽。本发明涉及对来自于极性选型(Polar Assortant)(PA)肽的15个氨基酸的合成肽的修饰，所述PA肽是源自于人类星形病毒蛋白的乱序肽。在某些实施方式中，本发明涉及作为PA的包括在某些氨基酸位置处的肌氨酸替换在内的修饰的肽，所述肽被装订和/或具有某些氨基酸的D‑对映异构体替换。本发明还提供了选择至少一种合成肽来治疗各种不同病症的方法。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2020年11月2日提交的美国临时申请号63/108,762的优先权，所述临时申请的公开内容整体通过参考并入本文。

序列表

本申请含有以ASCII格式电子提交并整体通过参考并入本文的序列表。所述于2021年10月28日生成的ASCII副本名为251110_000156_SL.txt，大小为5,875字节。

技术领域

本发明的实施方式总的来说涉及合成肽及其用于治疗和诊断的用途，并且更具体来说涉及单独的或与所述合成肽的某些氨基酸的D-对映异构体相组合的所述合成肽的装订形式。

背景技术

补体系统

补体系统是先天免疫系统的必不可少的组分，作为对抗入侵病原体的防御机制发挥关键作用，引发适应性免疫应答，并帮助清除免疫复合物和凋亡细胞。三种不同途径构成了补体系统：经典途径、凝集素途径和替代途径。C1q和甘露糖结合性凝集素(MBL)分别是经典和凝集素途径的结构相关识别分子。IgM或聚集的IgG充当C1q的主要配体，而MBL识别多糖例如甘露聚糖。C1q和MBL的配体结合导致C4和C2的顺序激活，分别形成经典和凝集素途径C3转化酶。相反，替代途径激活不需要识别分子，但可以放大由经典或凝集素途径启动的C3激活。这三种途径中的任一者的激活都会导致炎症介质(C3a和C5a)和膜攻击复合物(MAC)的形成，从而导致细胞裂解。

尽管补体系统在许多保护性免疫功能中发挥关键作用，但补体激活在广泛的自身免疫和炎性疾病过程中是组织损伤的重要介导物。(Ricklin和Lambris，“补体靶向疗法”(Complement-targeted therapeutics)，Nat Biotechnol 2007；25(11):1265-75)。

对补体调节物存在着需求。一方面，补体系统是抵抗病原生物体的重要宿主防御。另一方面，其未经检查的激活会导致毁灭性的宿主细胞损伤。目前，尽管已知在包括自身免疫疾病例如系统性红斑狼疮、重症肌无力和多发性硬化症在内的许多疾病过程中补体失调与发病和死亡相关，但只有两种抗补体疗法最近被批准用于人类：1)依库珠单抗(Soliris^TM)和2)ultomiris(Ravulizumab^TM)，这是两种针对C5的人源化长效单克隆抗体，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)和非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)。PNH和aHUS是患病人数很少的孤儿病。目前，没有补体调节物被批准用于补体激活失调在其中发挥关键作用的更常见的疾病过程。补体激活失调可以在慢性疾病适应症和急性疾病适应症中发挥作用。

需要开发抑制补体系统的经典、凝集素和替代途径的肽，因为这三种途径中的每一者都已被证明对大量自身免疫和炎性疾病过程有影响。经典和凝集素途径的特异性阻断是特别需要的，因为在许多动物模型中这两种途径都与缺血再灌注诱导的损伤和其他疾病有关。具有替代途径缺陷的人类遭受严重细菌感染。因此，有功能的替代途径对于针对入侵病原体的免疫监督来说必不可少。