[发明专利]作为胆汁酸受体和白三烯半胱氨酰受体的选择性和/或双重调节剂的喹啉化合物

说明书

本发明涉及式(I)的化合物、其药物组合物和用途，特别涉及治疗和/或预防由胆汁酸受体(FXR和GPBAR1)和半胱氨酰白三烯受体(CysLTR)介导的疾病。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2020年8月4日提交、申请号为102020000019210的意大利专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用并入文本。

技术领域

本发明涉及喹啉衍生物及其可以同时调节胆汁酸受体(FXR和GPBAR1)和半胱氨酰白三烯受体(CysLTR)的用途，及其用于治疗和/或预防由后者介导的疾病的用途。

背景技术

识别能够同时作用于多个靶点的小分子的策略被广泛认为可用于识别针对诸如慢性炎症性病症(包括非酒精性脂肪性肝炎、高度流行的炎症性肝脏疾病、代谢综合症和癌症)的多因素疾病的新型药理学方法。

本研究始于我们最近的观察，REV5901(一种半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂)能够在肠道炎症的动物模型中调节GPBAR1而具有令人感兴趣的抗炎活性，并且Zafirlukast(一种众所周知的CysLT受体拮抗剂)具有针对FXR的微弱活性(S.Schierle等人.Anti-Inflammatory Potency of Zafirlukast by Designed Polypharmacology,J Med Chem61(13)(2018)5758-5764)。

白三烯是脂质调节剂的一大家族，其从花生四烯酸通过酶促级联产生并作为炎症的调节剂发挥功能。在白三烯中，半胱氨酰白三烯(CysLT)包括LTC4、LTD4和LTE4，其通过结合至表达于许多促炎性细胞(例如中性粒细胞和嗜酸性粒细胞、肥大细胞和单核/巨噬细胞)的G蛋白相关的跨膜蛋白质家族(CysLTR)而作用于细胞。这些受体通过内源性脂质调节剂的活化在导致微血管通透性、白细胞转运、趋化因子和细胞因子的分泌和组织修复(纤维化)的炎症性反应中发挥重要作用。众所周知的是半胱氨酰白三烯受体介导支气管收缩、肺粘液分泌和水肿，并且由此它们的拮抗剂在治疗哮喘和更普遍地在针对肺部病症的药理学方法中是经过验证的有效药物。半胱氨酰白三烯涉及许多其它疾病，例如心血管病症、癌症、特应性皮炎、类风湿关节炎、克罗恩疾病，还涉及暴发性肝炎的发病机制以及肝脏胆汁淤积、纤维化和肝硬化(Capra V.等人.Cysteinyl-leukotrienes and their receptorsin asthma and other inflammatory diseases:critical update and emergingtrends.(Med Res Rev.2007Jul；27(4):469-527)。

在肝肠组织(肝脏和肠)中高度表达的FXR调控胆汁酸稳态和一些代谢途径，包括脂质代谢和葡萄糖代谢。FXR激动剂已被证明可用于针对代谢性病症(例如胆汁淤积、2型糖尿病、肝脏纤维化和非酒精性脂肪肝综合征(NAFLD)的药理学方法。此外，FXR在肾脏、心血管系统和肿瘤生成中发挥重要作用(Renga等人.PHASEB J.2012,26,3021-3031)。

GPBAR1在肝脏和肠中高表达，在肌肉、脂肪组织、巨噬细胞和内皮细胞中也高表达。在肌肉和棕色脂肪组织中，GPBAR1增加能量支出和氧消耗(Watanabe等人.Nature of2006,439,484)。在肠内分泌L细胞中，GPBAR1活化会刺激胰高血糖素样肽(GLP-1)的分泌，从而调控血糖水平、胃肠运动和食欲(Thomas等人.Cell.Metab.2009,10,167)。

GPBAR1似乎与炎症性过程和免疫功能的调控相关联。许多先天免疫细胞例如单核细胞、巨噬细胞、NKT细胞和树突状细胞都表达这种受体，并且这种受体中的突变与发展出原发性硬化性胆管炎和溃疡性结肠炎的风险增加相关。

发明目的