[发明专利]取代的三环化合物

说明书

本发明提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物作为激酶抑制剂的用途以及包含本发明化合物的组合物；其中Q是式Q1或式Q2的基团；波浪键表示连接点；其中R₁是‑NR^aR^b；R₂是氢或C₁‑C₁₀烷基；R^a和R^b独立地表示氢或C₁‑C₁₀烷基。

技术领域

本发明涉及新型式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及一种制备本发明化合物的方法、这些化合物作为激酶抑制剂的用途以及包含本发明化合物的组合物。

背景技术

蛋白激酶(PTK)是通过以ATP作为磷酸源磷酸化特定氨基酸来调节蛋白质生物活性从而诱导蛋白质从非活性形式到活性形式的构象变化的酶。它们用于协调几乎所有细胞过程的活动并且因此是细胞功能的关键调节因子。激酶在诸如细胞周期等复杂功能的信号转导和协调方面特别突出。有时蛋白激酶基于它们磷酸化的底物进行分类。例如，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基，而酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸氨基酸残基。

酪氨酸激酶是信号转导过程的重要介质，导致细胞增殖、分化、迁移、代谢和程序性细胞死亡。它们与肿瘤发展和进展的几个步骤有关。酪氨酸激酶信号传导通路通常阻止失调的增殖或有助于对凋亡刺激的敏感性。两面神激酶(Janus kinase)(称为JAK)是酪氨酸激酶，其参与细胞因子信号从膜受体到信号转导子和转录激活因子(STAT)的转导。细胞因子在控制细胞生长和免疫反应中起着关键作用。许多细胞因子通过结合并且激活I型和II型细胞因子受体发挥作用。这些受体进而依赖于两面神激酶(JAK)的酶家族进行信号转导。目前，存在四种已知哺乳动物JAK家族成员：JAK1(两面神激酶-1)、JAK2(两面神激酶-2)、JAK3(又称为两面神激酶白细胞；JAKL；L-JAK和两面神激酶-3)以及TYK-2(又称为蛋白酪氨酸激酶2)。JAK的突变或功能异常可能导致信号传导通路发生遗传或表观遗传学改变，从而赋予癌细胞选择优势。此类异常还可能导致由免疫和神经系统的不适当激活引起的疾病，诸如炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病。

通过抑制激酶的活性来预防或治疗激酶介导的疾病。JAK抑制剂干扰JAK-STAT信号传导通路。因此，抑制这些两面神激酶的活性的药物阻断针对免疫反应有效的细胞因子信号传导(Current Opinion in Pharmacology.12(4):464-70)。

美国专利号RE41783公开了一些吡咯并嘧啶化合物，所述吡咯并嘧啶化合物是JAK抑制剂，更具体地是JAK3抑制剂。美国专利8962629和8088764中公开的三环和三唑并吡啶化合物分别是特定的JAK1抑制剂，而US8158616中公开的氮杂环丁烷衍生物是混合的JAK1和JAK2抑制剂。虽然这些JAK抑制剂已被显示是令人满意的，但JAK相关疾病需要更有效和强效的治疗。仍然需要研究和鉴定可有效治疗由两面神激酶突变和功能障碍引起的疾病的新化合物。

因此，本发明的目的是以新颖化合物的形式提供替代方案，所述化合物有效预防和/或治疗由JAK功能异常引起的疾病。又一个目的是提供制备这些新颖化合物的方法、它们的药物配制品以及使用本发明化合物治疗由JAK异常引起的疾病的方法。本发明的另一个目的是提供廉价且可负担的JAK抑制剂。本发明的另一个目的是提供一种治愈或减轻由JAK功能异常引起的疾病的影响的方法。

发明内容

本发明涉及一种式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐；

其中Q是式Q1或Q2的基团；

(波浪键)表示连接点；