[发明专利]用于治疗病理性聚集的手段和方法

权利要求书

1.非天然分子，其包含结构(A)、(B)或(C)：

(A)Z₀-CP1-Z₁-M1-Z₂

(B)Z₀-CP1-Z₁-CP2-Z₂-M1-Z₃

(C)Z₀-CP1-Z₁-CP2-Z₂-CP3-Z₃-M1-Z₄

其中：

-Z₀是接头或无

-CP1、CP2和CP3是相同或不同的加帽肽，其中加帽肽是包含易聚集区序列(APR序列)的变体的肽，该APR序列长度为5至10个氨基酸，并且天然存在于可形成病理性聚集体的靶蛋白的氨基酸序列中，其中与存在于靶蛋白中的天然APR序列相比，该APR序列的变体具有一个、两个或三个氨基酸序列差异，任选地，所述APR序列的变体包含至少一个D-氨基酸和/或至少一个人工氨基酸，并且所述加帽肽具有与由所述APR序列形成的淀粉状蛋白原纤维的三维结构交叉相互作用的负ΔG自由能，以及与由所述APR序列形成的淀粉状蛋白原纤维的三维结构延伸的正ΔG自由能，

-M1是由结合至参与细胞内蛋白水解降解的蛋白质的小分子或肽组成的部分，

-在分子(A)中，Z₁是接头，且Z₂选自接头或无，在分子(B)中，Z₁和Z₂各自独立地是接头，且Z₃选自接头或无，在分子(C)中，Z₁、Z₂和Z₃各自独立地是接头，且Z₄选自接头或无。

2.根据权利要求1所述的非天然分子，其中结合至参与细胞内降解的蛋白质的第二部分(M2)与结构(A)、(B)或(C)中的M1部分相邻地融合。

3.根据权利要求1或2所述的非天然分子，其中在分子(B)和(C)中，所述加帽肽针对病理性聚集形成靶蛋白的相同或不同的易聚集区。

4.根据权利要求1或2所述的非天然分子，其中在分子(B)和(C)中，所述加帽肽针对不同的病理性聚集形成靶蛋白的易聚集区。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的非天然分子，其中所述病理性聚集是淀粉状蛋白聚集或非淀粉状蛋白聚集。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的非天然分子，其中所述参与细胞内降解的蛋白质属于泛素蛋白酶体降解系统(UPS)。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的非天然分子，其中参与细胞内降解的蛋白质属于自噬系统。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的非天然分子，其中所述病理性聚集形成靶蛋白是淀粉状蛋白形成靶蛋白，并且选自tau、IAPP、淀粉状蛋白β、亨廷顿蛋白-1和α-突触核蛋白。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的非天然分子，其中所述病理性聚集形成靶蛋白是非淀粉状蛋白形成靶蛋白，并且选自FUS、TDP-43、共济失调蛋白-1和p53。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的非天然分子，其用作药物。