[发明专利]用于治疗原发性胆汁性胆管炎的组合物和方法

说明书

本发明涉及一种包含艾拉菲诺(elafibranor)或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物用于治疗对熊脱氧胆酸(UDCA)不耐受的受试者的原发性胆汁性胆管炎(PBC)。

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种具有自身免疫病因的罕见慢性进行性肝病，其特征在于肝内胆管损伤，在未经治疗的患者中，除非患者接受肝移植，否则可能进展为肝纤维化、肝硬化、肝功能失代偿和死亡。PBC对女性和男性的影响不成比例(大约10:1)，通常在年龄为40岁至60岁之间的患者中被诊断出来。在欧洲、北美洲、亚洲和澳洲，PBC的发病率和流行率分别报告为在每100,000个居民0.33至5.8例和每100,000个居民1.91至40.2例的范围内。

60％以上的新诊断病例无症状。大多数无症状在10年内出现症状。PBC的最常见症状是疲劳和瘙痒(Crosignani A等,原发性胆汁性肝硬化的临床特征和应对(Clinicalfeatures and management of primary biliary cirrhosis).World JGastroenterol.2008；14(21):3313-3327)。这些症状潜在的机制尚未充分阐明，而且也跟疾病阶段或临床结果无关。

PBC是肝移植的主要适应症之一。尽管罕见，但PBC因此仍为西方世界发病率的重要原因。PBC还被鉴定为肝细胞癌的重要风险因素。

PBC的特征在于由自身免疫破坏胆管伴随进行性肝内胆汁流动障碍引起的胆汁淤积。这导致对肝脏有毒的肝细胞胆酸浓度增加。这种肝细胞损伤与局部炎性反应有关，在早期导致血清碱性磷酸酶(ALP)水平异常升高。事实上，ALP水平升高与肝移植或死亡风险相关，是与正常水平相关的风险的2.0至2.5倍。在疾病进展后期出现的胆红素水平异常升高也是结果的强预测因子，肝移植或死亡风险是与正常水平相关的风险的5.1至10.7倍。

仅有的被批准用于治疗PBC患者的药物是熊脱氧胆酸(UDCA)和最近的(奥贝胆酸，OCA)。

UDCA(熊脱氧胆酸)已被证明能改善ALP和胆红素水平，并延缓组织学进展，从而增加无肝移植存活率。然而，高达40％的经UDCA治疗的患者存在次优反应(Ali AH等,治疗原发性胆汁性肝硬化的孤儿药：挑战与进展(Orphan drugs in development for primarybiliary cirrhosis:challenges and progress).Orphan Drugs:Research andReviews.2015；5:83-97)。此外，ALP已被证明在高达70％的目前正在治疗或对UDCA不耐受的患者中保持升高(Lammers WJ等,碱性磷酸酶和胆红素水平是原发性胆汁性肝硬化患者结局的替代终点：一项国际随访研究(Levels of alkaline phosphatase and bilirubinare surrogate end points of outcomes of patients with primary biliarycirrhosis:an international follow-up study).Gastroenterology.2014；147(6):1338-1349.)。

此外，3％至5％的患者对UDCA不耐受。

对UDCA不耐受意指：

-有UDCA治疗禁忌，如孕妇；肝外源性完全性胆道梗阻患者；广泛肝内梗阻患者；钙化性胆固醇结石、不透射线性结石或透射线性胆色素结石、胆囊功能障碍患者；胆囊或胆道急性炎症患者；频繁胆道绞痛的患者；或者对或对配方中的任何成分过敏的患者