[发明专利]结合α-突触核蛋白原纤维的抗体

说明书

本披露内容部分地基于发现选择性靶向比如寡聚物/原纤维等人α‑突触核蛋白聚集体的抗体，比如BAN0805。与小鼠单克隆抗体mAb47相比，BAN0805与不期望的单体α‑突触核蛋白靶标结合的倾向较低。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年6月26日提交的美国临时申请号63/044881和2020年8月27日提交的美国临时申请号63/071150的权益，这些临时申请各自的全部内容通过援引并入本文。

参考序列表

名称为Sequence_Listing_AVR-71925_ST25.txt、包含SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：20的序列表的全部内容通过援引并入本文，该序列表包括本文所披露的核酸和氨基酸序列。该序列表已通过EFS以ASCII文本格式以电子方式提交。该序列表于2021年6月17日首次创建，并且大小为18,417个字节。

背景技术

国际专利申请号WO 2011/104696 A1(其通过援引并入本文)披露了一种与α-突触核蛋白的原纤维(protofibril)形式结合的鼠单克隆IgG抗体mAb47。仍然需要适用于人类的与α-突触核蛋白的原纤维形式选择性结合的抗体。

发明内容

本披露内容涉及对人α-突触核蛋白原纤维具有高亲和力并且对α-突触核蛋白单体具有低亲和力的抗体。在一些实施方案中，本文所述的抗体选择性靶向比如寡聚物/原纤维等人α-突触核蛋白聚集体，即，与单体相比，与α-突触核蛋白原纤维的结合要强得多。在一些实施方案中，当比较α-突触核蛋白原纤维相对于单体的结合比时，本文所述的抗体具有比mAb47更好的选择性。在一些实施方案中，本文所述的抗体为抗α-突触核蛋白抗体。

在一个方面，本披露内容涉及BAN0805，即一种单克隆抗体，其包含含有SEQ IDNO：3所示的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列的轻链；该单克隆抗体选择性靶向比如寡聚物/原纤维等人α-突触核蛋白聚集体，对人α-突触核蛋白原纤维具有高亲和力并且对α-突触核蛋白单体具有低亲和力。有趣的是，BAN0805相比于mAb47还表现出较低的α-突触核蛋白单体结合，使得当比较α-突触核蛋白原纤维相对于单体的结合比时，BAN0805比mAb47的选择性更好。此外，未检测到BAN0805与β-突触核蛋白单体和γ-突触核蛋白单体或Aβ-原纤维的结合。

本披露内容进一步涉及用于在治疗具有α-突触核蛋白病状的神经退行性疾病方面进行改善的抗体，这些神经退行性疾病包括但不限于帕金森病(PD)。

附图说明

专利或申请文件包含至少一幅彩色附图。在提出请求并支付必要的费用后，专利局将提供带有一幅或多幅彩图的本专利或专利申请公布的副本。

图1示出BAN0805的热应激数据。将1mg/mL纯化候选抗体的样品暴露于a)4℃、b)25℃、c)37℃和d)50℃的温度持续两周。然后通过SEC-MALS分析了样品以检查聚集情况。数据表明，BAN0805不存在由热应激引起的聚集问题。

图2示出BAN0805在与α-突触核蛋白单体和原纤维(PF)结合时进行的抑制ELISA，以IC₅₀值表示。与仅具有340倍选择性的mAb47相比(未示出)，BAN0805对α-突触核蛋白的原纤维形式具有910倍的更好的选择性。原纤维水平在浓度方面表示为与单体水平相当，并且不考虑原纤维的大小。通过将单体结合的IC₅₀值与PF结合的IC₅₀值相除来计算倍数选择性。