[发明专利]包含修饰的C-末端crossfab片段的双特异性抗体在审

申请号：	202180026226.7	申请日：	2021-03-31
公开（公告）号：	CN115362174A	公开（公告）日：	2022-11-18
发明（设计）人：	M·阿曼;A·布兰西;P·布鲁恩克;J·费格尔;S·因霍夫-荣格;R·斯塔克;J·齐隆卡	申请（专利权）人：	豪夫迈·罗氏有限公司
主分类号：	C07K16/28	分类号：	C07K16/28;C07K16/40;C07K16/42
代理公司：	北京坤瑞律师事务所 11494	代理人：	封新琴
地址：	瑞士***	国省代码：	暂无信息
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摘要：
搜索关键词：	包含修饰末端 crossfab 片段特异性抗体
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【权利要求书】：

1.一种双特异性抗原结合分子，其包含能够与第一抗原特异性结合的第一Fab片段和第二Fab片段，和能够与第二抗原特异性结合的第三Fab片段，以及由能够稳定缔合的第一亚基和第二亚基组成的Fc结构域，其中

(a)能够与第一抗原特异性结合的所述第一Fab片段在其C-末端处融合至第一Fc结构域亚基的N-末端；

(b)能够与第一抗原特异性结合的所述第二Fab片段在其C-末端处融合至第二Fc结构域亚基的N-末端；

(c)能够与第二抗原特异性结合的所述第三Fab片段为交叉fab片段，其中恒定结构域CH1和CL被彼此替换，并且VH结构域的N-末端融合至Fc结构域亚基之一的C-末端，并且其中所述交叉fab片段的所述CH1结构域以选自由以下项组成的组的氨基酸序列终止：EPKSCS(SEQ ID NO:1)、EPKSCG(SEQ ID NO:2)、EPKSCD(SEQ ID NO:3)、EPKSCDK(SEQ ID NO:4)和EPKSCDKTHL(SEQ ID NO:5)。

2.根据权利要求1所述的双特异性抗原结合分子，其中所述双特异性抗原结合分子对于先前存在的抗药物抗体具有降低的反应性或没有反应性。

3.根据权利要求1或2所述的双特异性抗原结合分子，其中crossfab片段的所述CH1结构域以EPKSCS(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列终止。

4.根据权利要求1或2所述的双特异性抗原结合分子，其中crossfab片段的所述CH1结构域以EPKSCG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列终止。

5.根据权利要求1或2所述的双特异性抗原结合分子，其中crossfab片段的所述CH1结构域以选自由以下项组成的组的氨基酸序列终止：EPKSCD(SEQ ID NO:3)、EPKSCDK(SEQ IDNO:4)和EPKSCDKTHL(SEQ ID NO:5)。

6.根据权利要求1或2或5所述的双特异性抗原结合分子，其中crossfab片段的所述CH1结构域以EPKSCD(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列终止。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述双特异性抗原结合分子与所述第一抗原二价结合并与所述第二抗原单价结合。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其包含：

(a)两个重链，每个重链包含能够与所述第一抗原特异性结合的Fab片段的VH和CH1结构域，以及Fc结构域亚基，

(b)两个轻链，每个轻链包含能够与所述第一抗原特异性结合的Fab片段的VL和CL结构域，以及

(c)能够与所述第二抗原特异性结合的交叉fab片段，所述交叉fab片段包含VL-CH1链和VH-CL链，其中所述VH-CL链与(a)的所述两个重链之一的C-末端连接。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述抗原结合分子包含能够与所述第一抗原特异性结合的第四Fab片段，其中所述第四Fab片段在VH-CH1链的C-末端处与能够与所述第一抗原特异性结合的所述第一Fab片段的VH-CH1链的N-末端融合。

10.根据权利要求1至6或9中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述双特异性抗原结合分子与所述第一抗原三价结合并与所述第二抗原单价结合。