[发明专利]Tau蛋白病的剂量治疗

说明书

本发明涉及ACI‑3024用于治疗、缓解或预防人类中与Tau蛋白聚集体相关的一组病症和异常的用途，所述病症和异常例如阿尔茨海默氏病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)。

发明领域

本发明涉及ACI-3024在治疗、缓解或预防与Tau蛋白聚集体相关的一组病症和异常中的用途，所述病症和异常例如阿尔茨海默氏病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)、具有明显Tau病理学的额颞叶变性(FTLD-Tau)，包括由MAPT基因突变导致的额颞叶变性(FTLD-MAPT)。

发明背景

阿尔茨海默氏病(AD)是主要被认为由淀粉样斑导致的神经病症，所述淀粉样斑是Aβ(淀粉样蛋白-β，Aβ)聚集体在脑中异常沉积的细胞外累积。AD中的其他主要神经病理标志是细胞内神经原纤维缠结(NFT)，其由过度磷酸化的Tau蛋白、错误折叠的Tau蛋白或病理性Tau蛋白及其构象异构体的聚集产生。AD与许多神经退行性Tau蛋白病共享其发病机理，尤其是特定类型的额颞叶痴呆(FTD)。Tau蛋白是易溶的，“天然未折叠”的蛋白，其与微管蛋白(MT)积极地结合，以促进其组装和稳定性。MT对神经元的细胞骨架完整性具有重要意义，且因此对神经环路的恰当形成和功能，进而对学习和记忆具有重要意义。Tau与MT的结合受动态磷酸化和去磷酸化控制，如主要在体外和非神经细胞中所证实的。在AD脑中，Tau病理学发展晚于淀粉样蛋白病理学，但Aβ蛋白是否为AD的致病因素(这构成了所谓淀粉样蛋白级联假说的本质)仍然存在争议性讨论(Hardy等人，Science 1992, 256, 184-185；Musiek等人，Nature Neurosciences 2015, 18(6), 800-806)。将淀粉样蛋白与Tau病理学关联的确切机制在很大程度上仍然未知，但提出其参与神经信号通路的激活，所述神经信号通路作用于或通过作为主要“Tau-激酶”的GSK3 (糖原合酶激酶3)和cdk5 (细胞分裂蛋白激酶5) (Muyllaert等人，Rev. Neurol. (Paris), 2006, 162, 903-7；Muyllaert等人，GenesBrain and Behav. 2008, Suppl 1, 57-66)。即使Tau蛋白病发展晚于淀粉样蛋白，但其不仅仅是无害的副作用，而是AD中主要的病理执行者。在实验小鼠模型中，淀粉样蛋白病理学导致的认知缺陷几乎完全通过Tau蛋白的缺失而得到缓解(Roberson等人，Science, 2007,316(5825), 750-4)，且认知功能障碍和痴呆的严重性与Tau蛋白病相关，而不与淀粉样蛋白病理学相关。