[发明专利]用于治疗疾病的嘌呤化合物

说明书

式(I)‑(III)的取代的嘌呤化合物及其盐作为腺苷A2a受体(A2aR)拮抗剂用于癌症免疫治疗、抑郁症、焦虑症、多发性硬化症、NASH、硬皮病、ADHD、阿尔茨海默病和帕金森病。还教导了包含该化合物的药物组合物以及在治疗抑郁症中使用其的方法。

发明领域

本发明总体涉及作为腺苷A2a受体(A2aR)拮抗剂用于癌症、抑郁症、焦虑症、多发性硬化症、NASH、硬皮病、ADHD、阿尔茨海默病和帕金森病的取代的嘌呤化合物及其盐，包含该化合物的药物组合物、以及其用于治疗癌症、抑郁症、焦虑症、多发性硬化症、NASH、硬皮病、ADHD、阿尔茨海默病和帕金森病的方法。

发明背景

腺苷通过一类膜特异性受体实现其生物学作用，所述受体属于与G蛋白偶联的受体超家族。已识别出至少四种腺苷受体亚型：A1、A2a、A1b和A3。

已证明A2aR在免疫系统中具有调节作用。已证明一种A2aR拮抗剂伊曲茶碱(istradefylline)可减少运动障碍，进而改善在神经退行性疾病(如帕金森病和相关运动障碍(如亨廷顿病))中的功能。

WO2013058681A2公开了使用A2aR拮抗剂治疗中枢神经系统疾病、肿瘤疾病以及病毒和细菌疾病。

需要适合于治疗神经疾病、纤维化相关疾病(NASH和硬皮病)和癌症的A2aR拮抗剂。

发明概述

发明人已经发现某些嘌呤化合物可用作治疗疾病如抑郁症的A2aR拮抗剂。

在一个方面中，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

8-[(E)-2[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-嘌呤-2,6-二酮:氢氟化物

在一个方面中，提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

8-[(E)-2[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-嘌呤-2,6-二酮

在一个方面中，提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：

8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-6-硫酮基-嘌呤-2-酮

在一个方面中，发现式(IV)的伊曲茶碱(Istradefylline)E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基黄嘌呤或其药学上可接受的盐是A2aR拮抗剂，其可用于治疗癌症、抑郁症、焦虑症、多发性硬化症、NASH、硬皮病、ADHD、阿尔茨海默病和帕金森病：

在一个方面中，发现式(V)的SCH 442416 2-(2-呋喃基)-7-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐是A2aR拮抗剂，其可用于治疗癌症、抑郁症、焦虑症、多发性硬化症、NASH、硬皮病、ADHD、阿尔茨海默病和帕金森病：

本公开还包括一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式I、II和III的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

本公开还包括提供使用一种或多种式I、II和III的化合物或其药学上可接受的盐治疗抑郁症的方法。该方法包括：将一种或多种化合物给药需要该治疗的对象，由此治疗抑郁症。