[发明专利]用于组合疗法的他喹莫德或其药学上可接受的盐

说明书

一种用于治疗多发性骨髓瘤的组合，其包含他喹莫德或其药学上可接受的盐和至少一种选自蛋白酶体抑制剂、免疫调节性酰亚胺和抗体的进一步的化合物。一种在个体中治疗多发性骨髓瘤的试剂盒，其包含他喹莫德和包装附页，所述包装附页具有用于使用他喹莫德与至少一种选自蛋白酶体抑制剂、免疫调节性酰亚胺和抗体的进一步的化合物的组合的说明书。用于治疗多发性骨髓瘤的他喹莫德，其与选自蛋白酶体抑制剂、免疫调节性酰亚胺和抗体的进一步的化合物组合。

技术领域

本发明涉及化合物4-羟基-5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(他喹莫德)或其药学上可接受的盐和一种或多种进一步的化合物的组合。更特别地讲，本发明涉及这种组合，其中这样的一种或多种进一步的化合物选自蛋白酶体抑制剂、免疫调节性酰亚胺和抗体。本发明进一步涉及用于与一种或多种进一步的化合物组合治疗癌症例如多发性骨髓瘤的他喹莫德。

背景技术

他喹莫德及其制备方法在国际申请第PCT/SE99/00676号(作为WO 99/55678公开)和第PCT/SE99/01270号(作为WO 00/03991公开)中进行描述，其申请还公开了他喹莫德以及一些其他用于治疗由自身免疫引起的疾病(比如多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病和牛皮癣)以及其中病理性炎症起主要作用的疾病(比如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默病)的喹啉甲酰胺的效用。

用于制备他喹莫德的方法也已在国际申请第PCT/SE2003/000780号(作为WO 03/106424公开)和国际申请第PCT/EP2011/061490号(作为WO 2012/004338公开)中进行描述。他喹莫德的氘化形式在国际申请第PCT/EP2012/061798号(作为WO 2012/175541公开)中进行描述。

各种喹啉甲酰胺用于治疗癌症，更特别地讲为实体癌(比如前列腺癌和乳腺癌)的用途在国际申请第PCT/SE00/02055号(作为WO 01/30758公开)中进行公开。已发现这些化合物与免疫调节蛋白(S100A9)结合并抑制其相互作用，该蛋白促进肿瘤发展，影响肿瘤微环境中的抑制性和促血管生成细胞并参与转移前生态位的建立。

国际申请第PCT/EP2015/075769号(作为WO 2016/078921公开)公开了用于治疗白血病的他喹莫德，包括急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓性白血病。国际申请第PCT/EP2015/071391号(作为WO 2016/042112公开)公开了用于治疗多发性骨髓瘤的他喹莫德。国际申请第PCT/EP2016/053288号(作为WO 2016/146329公开)公开了用于与PD-1和/或PD-L1抑制剂组合治疗癌症，特别是治疗膀胱癌的他喹莫德。

通用术语“癌症”涵盖大量恶性疾病，其可按两种方式分类：按其中癌症起源的组织类型(组织学类型)和按原发部位，或其中癌症首次出现的体内位置。组织学分类和命名的国际标准为国际肿瘤疾病分类(International Classification of Diseases forOncology)。从组织学的角度来看，癌症可分为六大类，即癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和所谓的混合型。

多发性骨髓瘤(MM)为骨髓中浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能中起关键作用。在MM中，异常浆细胞集聚集在骨髓中并干扰正常血细胞的产生。MM的症状为骨骼(骨)痛和骨折、贫血、感染和其他并发症，比如多发性神经病和肾功能不全。MM为第二常见的血液系统恶性肿瘤，并且其确切原因仍然未知。

多发性骨髓瘤仍然为一种无法治愈且衰竭性疾病，并且多发性骨髓瘤患者最终会复发。复发性多发性骨髓瘤的缓解持续时间随着每个疗程而减少。因此，多发性骨髓瘤的治疗提出了特殊的治疗挑战。尽管近年来新的治疗方法已经大大改善了多发性骨髓瘤患者的预后和生存率，但在实现完全缓解之后疾病进展仍然常见。