[发明专利]促进卵泡成熟的化合物

说明书

本发明公开了一些用于治疗雌性不孕症的类似物(例如3‑氨甲酰基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)吡啶‑1‑鎓、3‑羧基‑1‑异丙基吡啶‑1‑鎓、1‑苄基‑3‑氨甲酰基吡啶‑1‑鎓、3‑氨甲酰基‑1‑甲基吡啶‑1‑鎓和环巴胺)，因为与对照样品相比，这些化合物增加了初级卵泡相对于原始卵泡的百分比。

背景技术

怀孕的能力通常似乎是最自然和最频繁发生的事情，代表了维持我们社会持续发展所必需的事件。然而，有大量且不断增加的不育女性群体，目前的治疗无法帮助她们。

目前针对不孕症唯一可用的治疗是标准激素治疗。在治疗之前，测量内源性激素水平，并从这种治疗中排除具有高促卵泡激素(FSH)水平的女性，因为它可能是致命的。标准激素治疗主要以静脉给药方式施用5-6天，旨在支持在每月卵巢周期中已经激活的卵泡，并且需要激素支持以完成卵泡的生长和成熟。随后，如果该程序成功，则使用超声波和收集管吸出卵子，并进行体外受精(IVF)。现在将使用胚胎发育观察器监测受精卵，如果胚胎发育质量高(根据形态学判断)，则将胚胎转移回到接受治疗的女性的子宫。在接受标准激素治疗的女性中，不到10％的女性能够成功生下体外受精的婴儿。由于目前的生育治疗是针对卵泡发育的后期阶段，很大一部分女性仍然不孕，这可能是由于原始(静止)卵泡没有被激活。因此，在提高治疗雌性不育症的成功率方面，存在重大的未满足的医疗需求。

发明内容

本发明公开了经鉴定用于促进卵泡成熟的化合物，特别是用于促进卵泡的原始向初级的转化的化合物。当扁平颗粒细胞开始增殖并变成立方形并且卵母细胞尺寸增大时，原始卵泡的激活在形态学上以原始向初级的转化为标志。

我们的发明已经鉴定了可以启动原始卵泡的这种激活的化合物。这为患有排卵障碍(ovulation disorder)导致不孕症(infertility)且对标准激素治疗无反应的女性提供了一种新的治疗线。

附图说明

图1：显示了原始向初级的转化的示意图。原始卵泡由几乎完全被一层扁平的体颗粒细胞包围的卵母细胞组成。激活后，原始卵泡转化为初级卵泡，伴随着卵母细胞尺寸的增加以及周围颗粒细胞的生长和转化，所述周围颗粒细胞现在变成立方体并完全覆盖卵母细胞。

图2：显示用化合物582孵育卵巢切片的结果。(A)显示用582孵育的卵巢的横截面。(B)是用582和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。(C)显示了582的结构。

图3：显示用化合物583孵育卵巢切片的结果。(A)显示用583孵育的卵巢的横截面。(B)是用583和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。(C)显示了583的结构。

图4：显示用化合物797孵育卵巢切片的结果。(A)显示用797孵育的卵巢的横截面。(B)是用797和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。(C)显示了797的结构。

图5：显示用化合物798孵育卵巢切片的结果。(A)显示用798孵育的卵巢的横截面。(B)是用798和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。(C)显示了798的结构。

图6：用环巴胺(cyclopamine)和对照处理的卵巢的不同阶段(原始、初级和次级)的卵泡分布之间的比较。

发明详述

本发明涉及式(I)化合物，

其中R₃是低级烷基或芳基。

如本文所用，“低级烷基”是指包含1至约4个碳原子的支链或直链无环烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基。如本文所用，术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的碳环芳环。芳基的实例包括例如苯基和萘基。