[发明专利]抑制TYK2活性的杂环类化合物

说明书

本发明涉及化合物1‑8及其药学上可接受的盐或前药。化合物1‑8是TYK2的JH2选择性结合物，对TYK2的生理功能有明显的抑制作用，具有良好的体内药动学性质。化合物1‑5和7的甲基被若干氘取代以改善其药代动力学(PK)性质。

发明领域

本发明涉及可用于调控TYK2以引起信号转导抑制的杂环类化合物。这些化合物具有改进的动物药代动力学性质。

发明背景

酪氨酸激酶2(TYK2)是属于Janus激酶(JAK)家族的非受体酪氨酸蛋白激酶，已显示在调节IL-12、IL-23和I型干扰素受体的下游信号转导级联反应中起关键作用。

串联激酶结构域是JAK的标志。JH1是典型蛋白酪氨酸激酶结构域，而JH2被分类为伪激酶结构域。JAK家族的结构显示在图1中。

最近的生化和结构数据表明，TYK2的伪激酶结构域具有低水平的催化活性，反向调控激酶结构域的活性。

当细胞因子受体结合细胞因子时，将触发结合到细胞内区域的TYK2及其家族成员JAK1和/或JAK2的磷酸化，从而通过二聚作用激活信号转导和转录激活因子(STATs)。然后，二聚化的STATs迁移到细胞核内并调节相关基因的表达和转录，从而完成信号从细胞膜到细胞核的转导。因此，JAK通过JAK-STAT通路转导细胞因子介导的信号，在细胞因子依赖性调节的细胞增殖、分化、凋亡以及免疫反应等许多细胞功能中起重要作用。TYK2缺陷小鼠在结肠炎、银屑病和多发性硬化的实验模型具有抵抗力，表明TYK2介导的信号转导在自身免疫和相关疾病中起的重要作用。

人类中表达TYK2失活变异体的个体可免受多发性硬化症和其他自身免疫性疾病的侵扰。全基因组关联研究表明，TYK2的其他变异与自身免疫性疾病，例如克罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎有关，进一步证明了TYK2在自身免疫中的重要性。

TYK2基因敲除小鼠的红细胞数正常，能够存活。TYK2缺乏表达，表现为多种促炎细胞因子信号转导减弱，T辅助细胞分化严重失衡。来自基因相关研究结果支持TYK2是一个共同的易感自身免疫疾病基因。TYK2调控的通道在疾病治疗上也被抗体疗法进一步证实，例如的靶向于IL-12/IL-23、用于治疗牛皮癣的优特克单抗ustekinumab和靶向于I型干扰素受体、用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)的anifrolumab在临床试验中显示了明显疗效。

TYK2还与一些癌症相关，比如急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)细胞的异常生存与TYK2的激活相关。基因敲除实验显示出88％T-ALL细胞系和63％来自病人的T-ALL细胞对TYK2有依赖性，因此，TYK2是T-ALL的致癌基因(Sanda et.al,Cancer Disc.2013,3,564-77)。TYK2选择性抑制剂NDI-031301能够诱导细胞凋亡来抑制人类T-ALL细胞系的生长，在带有KOPT-K1 T-ALL肿瘤细胞的小鼠模型上也有很好的安全性和疗效(Akahane et.al,British J.Haematol.2017,177,271-82)，显示出TYK2选择性抑制剂在治疗T-ALL方面的前景。因此，TYK2是治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症的热门靶点之一(Alicea-Velazquez et.al,Curr.Drug Targets 2011,12,546-55)。