[发明专利]一种双特异性抗体及其用途

说明书

提供一种双特异性抗体及其用途。所述的双特异性抗体包含靶向B7‑H4的抗原结合结构域和靶向4‑1BB的抗原结合结构域。双特异性抗体具有一个或两个或三个与4‑1BB结合的位点，同时具有全新的全人B7‑H4抗体；所述双特异性抗体通过靶向B7‑H4特异性结合肿瘤细胞，降低4‑1BB激活引起的毒性；另外，所述双特异性抗体带有人Fc片段，保留了Fc与FcRn的结合作用，具有较长的半衰期。

本申请要求申请日为2020/6/30的中国专利申请202010618149.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，尤其涉及一种双特异性抗体，特别是靶向B7-H4和4-1BB的双特异性抗体及其用途。

背景技术

B7-H4(VTCN1，B7h.5，B7S1，B7x)是一种隶属于B7/CD28超家族的跨膜蛋白。B7-H4蛋白表达于激活的T细胞和B细胞、单核细胞和树突状细胞，有可能负调控T细胞的免疫应答。

尽管B7-H4mRNA表达广泛，B7-H4蛋白在大多数正常组织中无表达。但是，B7-H4过表达于乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌的肿瘤细胞表面。乳腺癌是全球范围第二大的恶性肿瘤，且发病率逐渐上升。女性癌症患者中乳腺癌患者约占四分之一。美国乳腺癌患者2019年新增病例32万，总人数约380万，中国乳腺癌患者每年新增病例约30万，预估2021年患者人数达250万。卵巢癌、子宫内膜癌为女性生殖系统常见的恶性肿瘤。在中国，每年约5万女性确诊为卵巢癌，约2万死于卵巢癌，卵巢癌的死亡率占妇科恶性肿瘤之首。子宫内膜癌每年近20万的新发病例，在导致死亡的妇科恶性肿瘤中排三位。

B7-H4还过表达于非小细胞肺癌和肾癌。肺癌为最常见的癌症之一，其中，非小细胞肺癌占肺癌的近80％。无论在全球还是在中国，肺癌的发病率和致死率都居首位。2018年全球肺癌新增病例约200万，死亡人数176万；中国每年新增病例约78万，死亡人数约63万。肾癌发病率较低，中国肾癌年发病患者约7万。

B7-H4作为这些肿瘤的一个新兴靶点，近年来受到关注。B7-H4抗体可以通过多种机制作用于肿瘤细胞，但是B7-H4抗体的研发方向主要集中在单克隆抗体和ADC上，目前尚无双特异性抗体疗法。

4-1BB(TNFRSF9，CD137)是一种隶属于TNF受体超家族的跨膜蛋白。4-1BB是在多种细胞上表达的共刺激分子，为免疫活性的多功能调节剂。其诱导表达于活化的T细胞、NK细胞和单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞、肿瘤相关血管内皮细胞等。其配体为4-1BBL，主要表达在专职APC细胞(如单核巨噬细胞、DC细胞、B细胞)、活化的T细胞及一些肿瘤细胞上。抗4-1BB激动性抗体可抑制肿瘤，但是4-1BB抗体的研发方向主要集中在单克隆抗体以及同时靶向PD-L1和4-1BB的抗体。目前，尚无处于临床开发阶段的靶向B7-H4和4-1BB的双特异性抗体。

百时美施贵宝(BMS)公司的urelumab(BMS-663513)为抗4-1BB抗体的全人源IgG4抗体，是最早进入临床试验的抗4-1BB抗体。Urelumab最初的临床结果发表于2008年，尽管有在部分患者上观察到令人鼓舞的疗效，但数据显示Urelumab具有肝毒性，且与靶标和剂量有关。严重的是，临床试验中有两位患者因肝毒性死亡，导致Urelumab作为单药的临床试验被终止。而靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体目前还在临床一期阶段，且在肿瘤细胞上PD-L1的表达与B7-H4的表达重叠很少。因此，急需研发更加安全有效的同时靶向人的B7-H4和4-1BB、并能结合食蟹猴的B7-H4和4-1BB的双特异性抗体。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为克服现有技术中缺乏安全有效的同时靶向人的B7-H4和4-1BB、并能结合食蟹猴的B7-H4和4-1BB的双特异性抗体的缺陷，提供一种双特异性抗体，特别是靶向B7-H4和4-1BB的双特异性抗体及其应用。

为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案。