[发明专利]一种蝎毒衍生肽及其在制备抗菌或抗炎药物中的应用

说明书

本发明属于多肽药物技术领域，公开了一种蝎毒衍生肽及其在制备抗菌或抗炎药物中的应用。所述蝎毒衍生肽氨基酸序列为：FFGRLFKLAVKIIPSLFK。所述蝎毒衍生肽对正常细胞的毒性较低，具备良好的安全性；且所述蝎毒衍生肽对于大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌等细菌具有显著的抑制作用；同时，可通过对NF‑κB的调控影响下游炎症因子的表达，起到抗炎及免疫调节作用。

技术领域

本发明属于多肽药物技术领域，尤其涉及一种蝎毒衍生肽及其在制备抗菌或抗炎药物中的应用。

背景技术

大肠埃希菌(Escherichia coli，E.coli)属革兰氏阴性短杆菌，可引起尿道、血液、皮肤和软组织感染，严重感染可能危及生命安全。且因大肠埃希菌血清型众多，免疫预防的效果并不理想，因此抗菌药物依旧是目前主要的治疗方案。但由于广谱抗生素的过度使用，大肠埃希菌的耐药程度变得越来越严重，并且耐药菌株具有通过水平基因转移积累抗性基因的能力，导致临床现有抗生素疗效下降甚至完全失效。因此，研发出不易使细菌产生耐药性的新型抗菌药物对于临床治疗具有重要意义。

抗菌肽(AMPs)是一类广泛存在于自然界生物体中的小肽类物质，构成了宿主抵抗外来病原菌感染的第一道防线。抗菌肽相比于传统抗生素有三大优势：一、抗菌肽自身具有净正电荷，使其能够优先与微生物带有负电荷的细胞膜结合，而细胞膜是生物的固有结构，因此对细菌、真菌、寄生虫、病毒、肿瘤细胞等有着广泛的抑制作用；二、由于原核和真核生物细胞膜脂质存在特异性，抗菌肽具有选择性杀菌的特性，对正常真核细胞毒性较低；三、抗菌肽的靶分子是保守的细胞膜成分，酶解、细胞外排药物等耐药机制不存在于抗菌肽的抗菌过程中，极难产生耐药性。以上优势使得抗菌肽受到广泛的重视，有望代替现有抗生素用于临床常见耐药菌株感染的治疗。

蝎毒素作为一类广泛分布的生物毒素，因其复杂的成分及性质能够产生多种药理活性，具有开发及应用潜力。前期我们从黄肥尾蝎(Androctonus australis)中进行分离及活性筛选，得到一个对大肠埃希菌生长有显著抑制作用的蝎毒素单体(其氨基酸序列为：FLSSLIPSAISGLISAFK)。对该序列结构进行分析后，我们发现其抗菌能力有进一步提高的空间。因此本发明拟对筛选出的蝎毒素单体结构进行设计和改造，以期得到活性更优的人工合成蝎毒衍生肽。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种蝎毒衍生肽及其在制备抗菌或抗炎药物中的应用。所述蝎毒衍生肽对正常细胞的毒性较低，具备良好的安全性；且所述蝎毒衍生肽对于大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌等细菌具有显著的抑制作用；同时，可通过对NF-κB的调控影响下游炎症因子的表达，起到抗炎及免疫调节作用。

本发明提供了一种蝎毒衍生肽，其氨基酸序列为：FFGRLFKLAVKIIPSLFK(SEQ IDNO：1)。

上述蝎毒衍生肽是申请人自主研发的抗菌多肽，是对黄肥尾蝎中分离得到蝎毒素单体(氨基酸序列FLSSLIPSAISGLISAFK)进行结构改造，并通过分子设计及氨基酸扫描替代的方法筛选出的一种新的蝎毒衍生肽，其氨基酸序列为：FFGRLFKLAVKIIPSLFK(SEQ ID NO：1)，命名为FFG-18。该蝎毒衍生肽多肽含有18个氨基酸残基，平均分子量为2124.65g/mol，疏水系数1.03，理论等电点pH为11.73。本发明所述蝎毒衍生肽FFG-18可采用固相合成法进行合成，具有合成方便快捷，稳定可控的特点；所述蝎毒衍生肽FFG-18也可采用生物合成法进行合成。

优选的，所述蝎毒衍生肽中氨基酸均为L-氨基酸。

本发明还提供了一种分离的核酸分子，可编码上述蝎毒衍生肽。

本发明还提供了一种重组载体，包含上述核酸分子。

本发明还提供了上述蝎毒衍生肽或其药学上可接受的盐在制备抗菌产品中的应用。