[发明专利]一种极光激酶抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及一种极光激酶抑制剂及其制备抗肿瘤药物中应用。本发明提供的极光激酶抑制剂能有效地抑制各种癌细胞的增殖，促进细胞有丝分裂消失和死亡。本发明的用途是将所述的极光激酶抑制剂用于制备抗肿瘤药物中。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种极光激酶抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

极光激酶(极光激酶A、B和C)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，对有丝分裂的发生和进展至关重要。极光激酶A和B在许多癌症中表达普遍，过度表达和/或扩增与预后不良相关。在过去十年中，针对极光激酶A、B或同时针对两者的几种抑制剂已经被开发出来，在不同的体外和体内模型中对各种癌症有效。最近的研究还发现，极光激酶A是不同类型的肿瘤抑制因子(包括RB1、SMARCA4和ARID1A)的合成致死靶点，这意味着需要筛选极光激酶A的选择性抑制剂。随着各种临床前研究的成功，其中一些抑制剂进入了临床试验。然而，其临床应用的主要障碍是单一药物的疗效和相关的毒性。许多临床前研究也报道了由于各种机制出现对极光激酶抑制剂的耐药性。因此，发现新的极光激酶抑制剂，可以规避这些问题，并改善临床结果。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供醌类化合物为新型极光A抑制剂以及在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明使用了Western-blot法进行激酶的体外检测，在一个小型醌类成分合成化合物库对极光激酶A和B进行了筛选，并确定了几种萘醌为潜在的抑制剂。极光激酶A和B的IC₅₀测定结果显示，化合物对极光激酶A、B具有抑制作用。

本发明第一方面，提供一种激酶抑制剂，其具有如下结构式：

其中，R₁＝R₃＝OH，R₂＝R₄＝R₅＝H；

或R₃＝OH，R₅＝Cl，R₁＝R₂＝R₄＝H；

或R₃＝OH，R₁＝R₂＝R₄＝R₅＝H；

或R₄＝Br，R₅＝Me，R₁＝R₂＝R₃＝H；

或其具有如下结构式：

进一步的，所述激酶抑制剂为5,8-二羟基-1,4-萘醌(Naphthazarin)和1,4-二羟基-2-(氯甲基)蒽醌(1,4-Dihydroxy-2-(chloromethyl)anthraquinone)。

进一步的，所述激酶抑制剂为极光激酶A和B的激酶抑制剂。

本发明第二方面，提供上述激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

进一步的，所述肿瘤为肺、结直肠、乳腺、卵巢、胃癌、口腔癌、前列腺癌和肝癌以及白血病等血液病恶性肿瘤。

本发明第三方面，提供一种药物组合物，其包含上述激酶抑制剂作为活性成分。

进一步的，所述药物组合物包括医药学上可接受的载剂。

本发明具有如下有益效果：

(1)本发明的激酶抑制剂具有抑制极光激酶A和B的活性，对不同来源的癌细胞具有较好的抗增殖活性，可引起异常有丝分裂和细胞死亡。极光激酶A和B的IC₅₀测定结果显示，本发明的激酶抑制剂对极光激酶A具有相对选择性的抑制作用。