[发明专利]一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的分离纯化方法

说明书

本发明公开了一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的纯化方法，所述的纯化方法包括：1)将富集得到的含甲磺酸艾日布林关键中间体异构体混合物以体积比0.3‑1:1溶于极性溶剂中，得到预处理母液；2)将步骤1)中的预处理母液加入到硅胶层析柱上，以洗脱剂进行洗脱，流速控制在50～300mL/min，洗脱液以液相色谱、紫外分光光度计定性分析，收集高含量甲磺酸艾日布林关键中间体异构体洗脱液；所述洗脱剂为至少一种非极性溶剂和至少一种极性溶剂的混合液；3)将步骤2)中得到含甲磺酸艾日布林关键中间体异构体洗脱液经旋转蒸发仪浓缩回收即得高含量精制甲磺酸艾日布林关键中间体异构体。该方法可以得到纯度较高的异构体，纯度可以满足结构鉴定、杂质谱研究、方法学验证的要求，并且规避了使用液相制备获得，降低了成本。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种甲磺酸艾日布林中间体异构体的分离纯化方法。

背景技术

1985年，Uemura等从日本稀缺的海绵Halichondria okadai中分离出一种聚醚大环内脂, 命名为软海绵素B(halichondrin B)。生物实验表明，软海绵素B对小白鼠体内外癌细胞具有较强的抑制作用。软海绵素B含有32个手性分子，合成比较困难。

近年来，人们对软海绵素B的结构不断优化得到艾日布林即化合物4，其是一个大环酮结构，对转移性乳腺癌有着显著地治疗效果。目前，甲磺酸艾日布林注射液已在多个国家上市销售。

艾日布林结构中含有19个手性碳分子，其合成和制备路线比较复杂。甲磺酸艾日布林的合成过程中需要用到一个关键中间体，即化合物2，结构如下：

关键中间体化合物2的合成过程中涉及多个手性中心的构建，中间体产品中混有异构体杂质，合成过程中我们发现异构体杂质，即化合物3，结构如下：

异构体化合物3如果在中间体化合物2中含量比较高，在后续合成原料药甲磺酸艾日布林时会衍生产生相对应手性异构体杂质，且衍生的异构体杂质在原料药中无法去除。原料药甲磺酸艾日布林的手性异构体研究很重要，艾日布林结构中含有19个手性碳分子，异构体研究难度很大，在原料药甲磺酸艾日布林合成过程中，对其异构体进行控制是必须的。在药物开发过程中，中间体的质量控制是一个重要的环节，质量标准的建立需要一定量的对照品，所以杂质的合成方法开发是药物研究的一项重要任务。因此制备出手性异构体杂质化合物3 对于艾日布林中间体化合物2和甲磺酸艾日布林原料药的质量研究和控制具有重要的意义。

目前，尚未发现有文献报道制备艾日布林关键中间体手性异构体分离纯化的方法。液相制备异构体的分离纯化方法成本很高，且只适用于百毫克级别样品。但该中间体异构体需要衍生得到后续成品甲磺酸艾日布林的异构体，因此对该中间体异构体的使用量比较大，液相制备的方法成本太高且收率较低。

本发明的目的在于提供一种操作简单、成本较低的一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的分离纯化方法。

发明内容

本发明提供一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的分离纯化方法，该方法可以得到纯度较高的异构体，纯度可以满足结构鉴定，杂质谱研究，方法学验证的要求。对于甲磺酸艾日布林关键中间体化合物2和成品甲磺酸艾日布林的质量研究和质量控制具有重要的意义。

本发明提供一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的分离纯化方法，各步反应条件温和，易于纯化，操作简单，收率较高，规避了使用液相制备获得，降低了成本。

为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：