[发明专利]PF543在制备PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用

说明书

本发明属于PD‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫治疗领域，提供了PD‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫检测或者免疫治疗辅助药物的新研发方向，开发新的联合用药的模式。具体本发明提供了PF543在制备PD‑L1/PD‑1单抗肿瘤免疫辅助治疗药物中的应用，所述肿瘤为实体肿瘤，进一步的所述实体肿瘤为黑素瘤。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及PD-L1/PD-1单抗肿瘤免疫治疗领域。

背景技术

皮肤肿瘤是所有肿瘤中最常见的一类癌症，其中，皮肤恶性黑素瘤(Skincutaneous melanoma,SKCM)是黑素细胞来源的高度恶性皮肤肿瘤。侵袭性黑素瘤发病率仅占皮肤肿瘤病例的1％但却导致了极高的病死率。在过去的几十年间，黑素瘤发病率在过去几十年里呈上升趋势，据统计，在北美、北欧、澳大利亚等地区的高加索人种中，黑素瘤发病率以每年4％至6％的速度攀升。美国癌症协会最新统计显示，皮肤黑素瘤发病率仍然在持续上升，在2020年，美国诊断出约100350例黑素瘤新发病例，约6850例患者死于黑素瘤。皮肤黑素瘤死亡率在近年来显著下降，主要得益于新疗法及新型药物应用于转移性黑素瘤使患者的生存率提高。监测、流行病学与最终结果数据库(Surveillance, Epidemiology,andEnd Results Program,SEER)分析显示，在2011年美国食品药品监督管理局(FDA)批准首个细胞毒性T细胞相关蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)免疫检查点抑制剂，(Ipilimumab)及针对BRAF V600E基因突变的靶向治疗药物(Vemurafenib)应用于进展期黑素瘤治疗后，患者的1年相对生存率从2008年至2010年的42％上升到2013年至2015年的55％。

鞘氨醇激酶(Sphingosine kinases,SPHKs)是一类重要的限速酶，主要包括SPHK1和SPHK2同型，可以催化和磷酸化鞘氨醇(Sphingosine,SPH)生成鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1phosphate,S1P)。虽然两种同型的底物相同，氨基酸序列高度相似，但SPHK1和SPHK2在表达水平和亚细胞定位上存在显著差异。SPHK1位于各器官的细胞质中，而SPHK2主要分布在细胞核和特异细胞器中。目前积累的证据表明，在细胞质中经SPHK1催化合成的S1P可以通过G蛋白偶联受体输出到细胞膜上，调节细胞生理功能，并参与炎症及肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)形成。SPHK1在S1P的细胞内外信号传输中起着重要的作用，因此，靶向SPHK1可能是阻断肿瘤进展的关键环节。最近的研究已经阐明了SPHK1在癌症进展中的功能，然而，SPHK1在肿瘤免疫逃逸中的具体机制尚未明确。

MTA3被认为是核小体改构复合体(Nucleosome remodeling complex,NuRD)的重要组分，参与形成NuRD的组蛋白去乙酰酶核心亚复合物。此外，有研究报道了MTA3基因在乳腺癌中的生物学特性。大量研究表明雌激素受体α(Estrogen receptor-α,ER-α)通过与MTA3启动子结合对MTA3进行直接的转录调控，但它在黑素瘤免疫反应中的具体作用机制仍不清楚。