[发明专利]一种盐酸特比萘芬的制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸特比萘芬的制备方法。该方法包括如下步骤：S1:在反应釜中加入6,6‑二甲基‑3‑羟基‑4‑炔‑1‑庚烯、溶剂、碳酸氢钠搅拌混合，然后降温滴加4‑甲基苯磺酰氯，反应完毕加水淬灭分液，水洗两次得到含(E)‑6,6‑二甲基‑2‑庚烯‑4‑炔‑1‑(4‑甲基苯磺酸酯)的溶液；S2：向S1步骤中得到的溶液中加入碳酸钾和N‑甲基‑1‑萘甲胺，升温至60‑65℃保温反应，反应完毕后，水洗一次，有机层加入稀盐酸，分液再水洗一次，有机层减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯升温打浆，降温过滤得到盐酸特比萘芬粗品，再精制得到盐酸特比萘芬精品。该方法合成路线简单、Z/E构型选择性高、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高，更适合于工业化大生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸特比萘芬的制备方法。

背景技术

盐酸特比萘芬片是一种广谱的丙烯胺类抗真菌药，化学名称为(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲酰胺盐酸盐，其结构式如下：

盐酸特比萘芬是一种丙烯胺类抗真菌药，由诺华公司研发，1991年首先在英国上市，1994年在国内上市以来得到了广泛的应用。其对真菌感染引起的各种皮肤病以及深部真菌感染都有效，临床上主要用于治疗手足癣、体股癣、甲癣、头癣等。

盐酸特比萘芬主要通过抑制真菌角鲨烯氧化酶，使麦角固醇缺乏，干扰细胞膜完整性，使真菌停止生长，起抑菌作用；同时角鲨烯酯滴聚集在真菌细胞内，引起细胞膜破裂，达到杀菌作用，所以既抑菌又杀菌。且其抗菌作用与细胞色素P450酶系统几乎无关，故不影响人体内分泌功能，肝脏损害极少，与其他药物的相互作用也相当低。特比萘芬抗菌谱广，在低浓度时，对皮肤癣菌、霉菌和某些双相真菌有杀菌作用，对酵母菌则根据菌种的不同可为杀菌或抑菌作用。

专利CN111606811A公开了一种盐酸特比萘芬的制备方法，其步骤包括在缚酸剂中，N-甲基-1-萘甲胺与(E)-1，3-二氯丙烯经取代反应得到N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-丁炔在复合催化剂和缚酸剂的作用下缩合得到(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，该方法需要用到过量的有机胺类缚酸剂，污染大，含氮废水不易处理。尽管使用氯化钯、碘化亚铜或三苯基膦做催化剂，但反应时间仍长达20h，并且反应完毕用氨水络合洗涤，后处理过程污染大，废水量大难处理，不适合工业大批量生产。

专利CN031139198.7公开了一种以叔丁基乙炔为原料与有机锂试剂或格氏试剂反应，再与丙烯醛反应制得到6，6二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，再经卤化反应得到1卤-6,6二甲基-2-庚烯-4-炔。再与N-甲基-1-萘甲胺反应，用盐酸成盐制得盐酸特比萘芬。该路线生成(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲酰胺盐酸盐存在大量的Z式顺式异构体，需要多次重结晶才能得到合格产品，提纯步骤繁琐，生产成本高。

专利CN102898314A公开了一种以一甲胺水溶液与(E)-1,3二氯丙烯为原料进行反应得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯；然后(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔进行反应得到(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，再与1-氯-甲基萘进行反应得到特比萘芬，该方法生产步骤繁琐，并且也使用了氯化钯、碘化亚铜或三苯基膦催化剂，提纯步骤复杂，后处理产生的三废量大，并不适用于工业大批量生产。

Anton Stuetz等在J.Med.Chem.1984,27,12,1539-43中报道了一种在甲醛和硼氢化钠存在下，将萘胺和(E)-6,6二甲基-2庚烯-4-炔-1-醛还原胺化制得特比萘芬，该路线中(E)-6,6二甲基-2庚烯-4-炔-1-醛不易得，原料成本高昂，甲醛也具有很高的毒性，不适用于工业化大批量生产。

发明内容