[发明专利]双响应纳米前药物胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种双响应纳米前药物胶束及其制备方法和应用，本发明的胶束表达式为NLG919/PGA‑Cys‑PPA@Gd，该胶束具有较高的载药率和控释性能，可用于MRI介导的PDT和免疫协同治疗。本发明以胱胺(Cys)为连接体，通过自组装γ‑聚谷氨酸(PGA)‑Gd³⁺螯合的脱镁叶绿素A(PPA@Gd)将吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂NLG919装载到疏水核内，构建了纳米药物前胶束，以防止PS提前泄漏并控制药物释放。本发明首次通过将Gd³⁺与PPA螯合赋予纳米微粒MRI的能力，形成一种集诊断和治疗功能于一体的新型纳米平台。最后，在荷瘤小鼠模型中综合评价成像引导PDT与免疫协同治疗，取得了明显的协同治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种纳米胶束，具体涉及一种双响应纳米前药物胶束及其制备方法和应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是一种侵袭性小、全身毒性低的浅表皮肿瘤的临床治疗方法，被认为是一种很有前景的原发性肿瘤消融策略。通过光敏剂(PS)在局部或全身的应用，使分子氧在特定波长的外部光照射下转化为具有细胞毒性的活性氧(ROS)，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，PDT还可以诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，损伤的细胞可以作为原位抗原增强免疫细胞的活性，在体内激发抗肿瘤免疫反应。但PDT的这些免疫信号过于微弱，无法完全激活机体免疫系统对抗肿瘤，且肿瘤微环境(TME)中存在一些免疫抑制因子，所以PDT后肿瘤复发转移的情况时有发生。为了减轻这些担忧，各种免疫佐剂已被开发出来用于提高患者的机体免疫。有研究表明，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂在肿瘤免疫治疗中存在巨大的潜力，目前正处于积极的临床研究中，因为IDO可以催化色氨酸(Try)降解为Kyn，导致Kyn在肿瘤中积累，其在恶性肿瘤组织中具有更高的催化活性。这些氨基酸代谢产生的抗癌免疫抑制反应与调节性T细胞的分化和效应T细胞的凋亡有关，因此，体内的IDO通路会促进肿瘤的扩散和转移。为了缓解IDO引起的免疫抑制作用，许多IDO抑制剂被设计来阻断Try-Kyn通路，但与传统PS一样，多数免疫佐剂水溶性差、血液清除率高、具有多药耐药性，治疗效果不佳。因此，开发多功能、智能化的药物传递载体具有重要的科学价值和临床价值。