[发明专利]含有丁苯酞、依达拉奉和冰片的组合物及复方软胶囊

说明书

本发明公开了一种含有丁苯酞、依达拉奉和冰片的组合物、复方软胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。本发明提供一种药物组合物，包括质量比为5‑30：0.5‑10：0.1‑10的丁苯酞、依达拉奉和冰片。加入冰片可以提高丁苯酞和依达拉奉在大脑中的血脑屏障透过作用，同时三者发挥协同作用，提高药效。另外，本发明将油类物质丁苯酞和低水溶性的依达拉奉以及其他功能性物质定量压住并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，用于改善脑部疾病患者的症状，可起到协同作用，提高疗效。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有丁苯酞、依达拉奉和冰片的组合物、复方软胶囊及其制备方法。

背景技术

丁苯酞俗称芹菜甲素，是芹菜挥发油的主要成分，它可以从天然芹菜籽油中提取，也可以通过化学合成获得，化学结构式如下：

研究证明，丁苯酞用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，具有较强的抗脑缺血作用，明显改善缺血脑区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积；改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。例如中国专利98125618.X公开了L-丁基邻苯二酚(左旋丁基苯酞)在抗血栓和抗血小板凝集药物中的应用，表明丁基邻苯二酚具有调节脑缺血后NOS-NO-cGMP系统和神经细胞花生四烯酸代谢的功能；中国专利93117148.2公开了芹菜素A在制备用于预防和治疗哺乳动物和人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用。

依达拉奉是一种脑保护剂，它能够清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，用于治疗脑梗塞引起的神经病变，同时能缓解脑水肿及脑损伤，挽救濒死迟发神经元，避免中枢神经系统进一步受损。但除了这些作用之外，依达拉奉还在炎症、基质金属蛋白酶、一氧化氮产生和细胞凋亡方面表现出有益的作用。由于其芳香羟基而显示出类似的抗氧化和自由基清除作用，因此预期具有与酚类相同的活性。依达拉奉可分为三种不同的互变异构形式：胺型、酮型和烯醇型，芳族羟基是通过酮-烯醇互变异构产生的。然而，与酚类相反，依达拉奉没有毒性作用，这也是依达拉奉优于酚类的原因之一。其化学结构式如下：

大约50％的依达拉奉分子被电离并在生理pH值下以阴离子形式存在。依达拉奉的阴离子形式也是反应性更强的形式，它很容易与大脑中的ROS发生反应，从而产生抗氧化作用。依达拉奉相对于艾地苯醌、黄芩素和儿茶素(黄酮醇)等其他自由基清除剂的优势在于，血脑屏障渗透不是主要障碍，因为依达拉奉是一种低分子量的亲脂性分子，在水和脂质中均具有溶解性。因此，它可以很容易地穿过血脑屏障，作用于大脑中的目标部位。据估计，依达拉奉血浆与脑脊液水平的相对比例在50％至65％之间。

朱远群等人的临床研究中，丁苯酞软胶囊联合依达拉奉治疗急性脑梗死(依达拉奉30mg，2次/天静脉滴注，同时给予丁苯酞软胶囊200mg口服，3次/天，14天为一个疗程)结果表明，丁苯酞联合依达拉奉治疗急性脑梗死，可有效改善患者的神经功能，加快日常生活能力恢复，提高脑梗死的治疗有效率，对改善急性脑梗死患者的症状有良好的协同作用。

然而，丁苯酞是黄色油状液体，不溶于水，人体口服生物利用度低，而依达拉奉为白色粉末，水溶性差、渗透性差、生物利用度差、水稳定性差、半衰期短，以及一些副作用如肝毒性和肾毒性可能是制备口服制剂的主要障碍。