[发明专利]川崎病的生物标志物及其应用

说明书

本发明公开了川崎病的生物标志物及其应用，所述生物标志物为TSLP。本发明发现在KD患者样本中胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)显著上调，在并发血栓形成的患者中更为严重；在KD合并血栓形成的患者中，血小板上TSLP受体(TSLPRs)的表达也显著上调。KD患者的血小板活化、细胞凋亡和线粒体自噬(mitophagy)增加，并发血栓形成的患者加重。因此可以将TSLP作为标志物来诊断或辅助诊断川崎病。本发明发现了TSLP通过促进KD血栓形成的新的TSLPR/Parkin/VDAC1线粒体自噬途径诱导血小板自噬。这些结果表明TSLP是KD相关血栓形成的新型抗血栓检测和/或治疗靶点。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种川崎病的生物标志物及其应用。

背景技术

川崎病(KD)，也称为皮肤粘膜淋巴结综合征，是一种常见的小儿中小肌肉动脉血管炎，主要影响5岁以下儿童。最近，KD样症状与新型SARS-CoV-2的儿科病例有关，导致全球KD病例呈指数增长。KD的主要死亡原因是心脏病发作和中风，这通常是由冠状动脉瘤(CAA)诱发的闭塞性血栓形成引起的。血栓形成的风险在最初发病和治疗后持续数年。申请人前期已经报道了KD患者血小板活化升高，这可能是患有预先存在CAA的KD患者血栓形成的危险因素。尽管已经报道了与血小板增多症、血小板功能紊乱和血小板衍生微粒增多有关，但KD中血小板活化和血栓形成的具体发病机制仍然难以捉摸。必须揭示其病理生理学，特别是引起血小板活化的机制，以确定针对KD相关血栓形成的新治疗靶点。

目前KD的临床治疗采用三种传统的抗血小板通路：血栓素A2通路(如阿司匹林)、ADP通路(如氯吡格雷)和血小板受体通路(如阿昔单抗)。对于冠状动脉瘤合并血栓形成的KD患者，通常采用抗血小板联合溶栓或抗凝治疗。然而，这些过程并不能完全抑制血小板活化和血栓形成，表明可能存在其他受未知因素调控的潜在血小板活化机制。研究报告称，细胞因子会导致炎症和血栓形成。然而，血浆细胞因子是否有助于KD中的血小板活化和血栓形成尚不清楚。

胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)是一种新型的白细胞介素7(IL-7)样细胞因子，主要来源于上皮细胞、成纤维细胞和肥大细胞等。越来越多的证据表明TSLP在哮喘、过敏性鼻炎、白血病和动脉粥样硬化等多种疾病中表达失调。最近，TSLP和TSLPR对血小板的作用已有研究表明其可以通过介导PI3K/Akt信号通路调控血小板活化和血栓形成。然而，TSLP在KD中异常血小板活化和血栓形成中的作用还未曾报道。

血小板自噬参与血小板活性的调节。毫不奇怪，线粒体自噬是一种调节线粒体质量的选择性自噬，它也发生在血小板中，并且正在成为血小板中的一种重要调节机制。由于线粒体对能量产生至关重要，因此增强的线粒体自噬与血小板活化有关也就不足为奇了。最近的报道表明血小板自噬促进血栓形成，然而，血小板自噬在KD血小板活化和血栓形成中的作用从未被探索过。

发明内容

本发明的目的在于提供TSLP作为标志物在开发诊断和/或预防和/或治疗川崎病的试剂中的应用。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一方面，提供定量检测TSLP的物质在制备产品中的应用，所述产品的功能为如下(A1)至(A3)中的至少一种：

(A1)诊断川崎病；(A2)诊断待测者是否为川崎病；(A3)防控川崎病。

在本发明的一些实施方式中，所述物质为在基因或蛋白水平上定量检测TSLP的物质。

在本发明的一些实施方式中，所述在基因水平上定量检测TSLP的物质包括通过测序技术、核酸杂交技术、核酸扩增技术或免疫测定的方法检测标志物基因表达水平的试剂和/或仪器。